Efficacité de la perfusion de plasma de donneur dans l'infection au COVID-19

Objectifs Objectifs principaux Evaluer la supériorité ou non de la perfusion d'une perfusion de plasma immun anti-COVID versus un placebo (plasma non immun) chez des patients de plus de 65 ans récemment infectés par le coronavirus SRAS CoV 2, pour prévenir l'évolution vers des formes sévères de la maladie avec hospitalisation.

Objectifs secondaires Évaluer si l'intervention améliore l'évolution clinique du patient cible.

• L'amélioration de la maladie est considérée comme une diminution dans l'échelle de l'OMS.
• La détérioration de la maladie est considérée comme une ascension de l'échelle de l'OMS
• On considère comme maladie stable les cas dans lesquels les critères d'amélioration ou de détérioration de la maladie ne sont pas remplis.

Méthodologie Conception Étude prospective, randomisée (1:1 ; groupe expérimental : groupe témoin), en double aveugle, dans laquelle les médecins qui prescrivent les traitements et ceux qui évaluent les résultats ne connaissent pas le traitement reçu par le patient.

Le plasma convalescent sera mis en contraste avec du plasma frais congelé, disponible au Centre basque de transfusion et de tissus de la Communauté autonome basque (CVTTH), obtenu avant le 31/12/2019.

Taille de l'échantillon pour l'objectif principal Pour calculer la taille de l'échantillon, on suppose que le taux d'hospitalisation dans cette tranche d'âge est de 17 %, obtenu à partir de la base de données de l'hôpital Galdakao lors du deuxième pic de la pandémie (du 15/06/2020 au 9 /8/2020).

Les variables suivantes sont supposées :

• Il n'y a qu'un seul bras expérimental
• Rapport cas : témoins : 1:1
• Proportion dans le groupe de référence : > 17 %
• Proportion dans le groupe d'intervention : ≤ 5 %
• Erreur de type I (alpha) : 5 %
• Puissance : 80 %
• Taux de sinistre : 10 %
• N groupe de référence : 100
• N groupe d'intervention : 100 En acceptant un risque alpha de 0,05 et une puissance de 0,8 dans un contraste bilatéral, il faut 91 sujets dans le premier groupe et 91 dans le second pour détecter comme statistiquement significative la différence entre deux proportions, ce qui pour le groupe 1 est devrait être la proportion de patients admis est supérieure à 17 dans le groupe témoin et inférieure ou égale à 5 % dans le groupe d'intervention, pour lequel, en supposant un pourcentage de pertes ne dépassant pas 10 % au cours du suivi, au moins 100 patients dans chaque branche. L'approximation arc sinus a été utilisée.

Analyse des données et étude intermédiaire Pour le calcul des résultats, l'application Système d'analyse statistique (SAS) sera utilisée, calculant la différence de proportion pour les objectifs, le risque relatif, ainsi que sa signification statistique.

Une première analyse intermédiaire sera réalisée après la saisie de 50% des cas nécessaires à l'hospitalisation (93 cas sans hospitalisation préalable). Dans le cas où une différence statistiquement significative (p = 0,05) a été obtenue pour le bras plasma immun, la modification du ratio de répartition des patients entre les deux bras (étude adaptative) sera évaluée, ou l'interruption de l'étude le cas échéant. juge approprié. Dans le cas où des effets indésirables inattendus importants seraient observés, l'étude sera interrompue.

De même, à la fin de l'étude, une analyse des variables liées au résultat (données pronostiques au diagnostic) sera effectuée, à l'aide d'une analyse de régression linéaire multiple.

Patients de l'étude et donneurs de plasma Les patients âgés de 65 ans ou plus seront inclus, diagnostiqués avec une infection par le coronavirus SARS-CoV-2, dans laquelle pas plus de 7 jours se sont écoulés depuis l'apparition des symptômes ou le diagnostic jusqu'à la perfusion de plasma.

Critère d'intégration:

• Infection par le SRAS-CoV-2, confirmée par amplification par réaction en chaîne par polymérase (PCR) ou technique de spécificité similaire.
• Apparition des symptômes ou PCR positive (selon la première éventualité) dans les 7 jours (168 heures) avant la perfusion de plasma prévue.
• 65 ans ou plus.
• Tous les patients, ou le tuteur désigné par le juge, en cas d'incapacité judiciaire reconnue, doivent signer le document de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Moins de 65 ans
• Apparition des symptômes ou PCR positive (selon la première éventualité), plus de 7 jours (168 heures) avant la perfusion de plasma prévue.
• Démence sévère, ou autre comorbidité significative, qui génère une grave détérioration de l'état fonctionnel de base, avec une espérance de vie inférieure à 6 mois.
• Participation à un autre essai clinique ou étude.
• Antécédents d'allergie à l'amotosalen ou aux psoralènes Sélection des donneurs et plasmaphérèse

Pour la sélection des donneurs et la plasmaphérèse, les récents critères élaborés par le Comité Scientifique de Sécurité Transfusionnelle (CCST) du Ministère de la Santé Version 2.0 - 15 avril 2020 "RECOMMANDATIONS POUR L'OBTENTION DE PLASMA DE DONNEURS CONVALESCENTS COVID-19" sont adoptés. Les donneurs répondront aux critères standard pour le don de sang, à l'exception du diagnostic récent d'infection par le SRAS-CoV-2, et en plus des éléments suivants :

1. Signé le document de consentement éclairé spécifique pour le don pour l'essai. Dans le cas où l'essai deviendrait multicentrique, le plasma des donneurs recrutés par chaque centre sera réservé aux patients y inclus, sauf accord exprès des centres concernés pour des cas particuliers.
2. Avoir eu une infection par le SRAS-CoV-2 au cours des 3 derniers mois, confirmée par PCR ou une technique de spécificité similaire.
3. Les cas qui ont présenté une infection bénigne, sans confirmation par PCR, mais qui répondent au critère 7 peuvent être inclus.

4. Répondre aux deux critères :

   1. Minimum de 14 jours sans symptômes
   2. Au moins une PCR négative pour l'ARN viral dans les voies respiratoires supérieures.
5. Ne pas avoir reçu de corticoïdes au cours de la dernière semaine.
6. Présence d'anticorps anti-COVID-19 immunoglobuline G (IgG) par dosage immunologique ou fiabilité similaire.
7. Ceux qui ont atteint 18 ans et de préférence moins de 60 ans, bien qu'en cas de déprovisionnement, il soit considéré que la tranche d'âge peut être étendue à 65 ans, à condition que l'état général du donneur le permette .
8. Il s'agira de préférence d'hommes n'ayant jamais été transfusés.
9. Le plasma obtenu du donneur sera, dans la mesure du possible, soumis à un traitement d'inactivation ou à une quarantaine.
10. Le donneur signera le document standard de consentement éclairé pour le don de plasma du Centre Basque de Transfusion et de Tissus Humains de la Communauté Autonome Basque.

Le système sanguin INTERCEPT™ pour plasma est utilisé pour l'inactivation du plasma. Le système utilise une solution d'amotosalen.

Traitements d'intervention dans les deux bras de l'étude Tous les patients inclus dans l'étude recevront le même traitement standard jugé approprié à tout moment, comprenant comme traitement standard celui établi à tout moment par les directives établies par le ministère de la Santé ou par le Direction d'Osakidetza, à chaque instant.

Traitement dans le groupe d'intervention :

Perfusion de 300 cc de plasma de donneur convalescent du COVID 19, administré dans les 168 heures suivant le début des symptômes

Traitement dans le groupe témoin :

Pour que l'étude soit en aveugle, la perfusion de plasma de donneur non convalescent, obtenu avant le début de l'épidémie, est nécessaire pour garantir l'absence d'anticorps anti-COVID dans le plasma du groupe contrôle.

Surveillance, enregistrement et communication des événements indésirables (AA), des effets indésirables des médicaments (ADR) et des événements indésirables graves (EIG) Tout événement médical préjudiciable survenant chez un patient à qui le plasma a été administré, bien qu'il ne soit pas nécessairement lié à un tel événement traitement, seront surveillés, enregistrés et signalés. Le médecin doit enregistrer dans le dossier médical tous les EI, EI et EIG survenus depuis le moment où le patient a signé le consentement éclairé jusqu'à ce que 28 jours se soient écoulés après la dernière visite de suivi du patient dans le cadre de l'étude. Évaluation des événements indésirables : un médecin qualifié évaluera tous les événements indésirables en fonction de leur gravité. Les effets indésirables observés seront communiqués par les moyens habituels d'hémovigilance établis par la loi (DÉCRET ROYAL 1088/2005, du 16 septembre, qui établit les exigences techniques et les conditions minimales pour les centres et services de don et de transfusion sanguine). De plus, les effets indésirables observés seront signalés à l'Agence espagnole des médicaments et des produits de santé.

Processus de fonctionnement

• Une dose unique de plasma (300 mL) immunitaire anti-coronavirus ou non, selon ce qui correspond sera perfusée.
• Le personnel collaborateur saisira les données initiales et de suivi dans Red Cap sur la base des informations contenues dans Osabide, ou en parlant au patient par téléphone pour clarifier tout doute.

Variables pronostiques à collecter pour chaque cas

Données de base à l'entrée dans l'étude (avant la perfusion de plasma) :

• Âge au moment du diagnostic de l'infection par le SRAS CoV 2
• Sexe

• Maladies associées :

  • Hypertension
  • Diabète
  • Maladie cérébrovasculaire
  • maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC)
• Admission à l'hôpital avant la perfusion de plasma en raison de complications d'une infection (COVID--19) (O/N)
• Facteurs pronostiques analytiques :
• Neutrophiles
• Lymphocytes
• D-dimères
• Urée
• lactate déshydrogénase (LDH)
• glutamate oxaloacétate transaminase (GOT)
• glutamate-pyruvate transaminase (GPT)
• Bilirubine totale
• Troponine T
• Procalcitonine
• PCR
• Ferritine
• Code de cas
• Données sur la perfusion de plasma à l'échelle de l'OMS
• Date de perfusion
• Réaction perfusionnelle (O/N)
• Données de la réaction de perfusion (le cas échéant)
• Période d'infection du donneur en cas de plasma immun
• Type de plasma (immunisé ; témoin)

• Titre en anticorps neutralisants Variables évolutives à collecter pour chaque cas Aux jours +7, +14, +28 et +120 post perfusion plasmatique (28 jours pour hospitalisation ou évolution clinique, et 120 jours pour mortalité)

  • Date (des données enregistrées)
  • Situation clinique (échelle OMS) au 7ème, 14ème et 28ème jour après perfusion de plasma
  • Admission à l'hôpital (O/N) Profil analytique jours +7, +14 et +28 après la perfusion.
• Neutrophiles
• Lymphocytes
• D-dimères
• Urée
• lactate déshydrogénase (LDH)
• glutamate oxaloacétate transaminase (GOT)
• glutamate-pyruvate transaminase (GPT)
• Bilirubine totale
• Troponine T
• Procalcitonine
• PCR
• Ferritine Données finales (jour +28 ; jour +120 pour la mortalité)
• date de données
• Traitement spécifique anti-COVID 19 reçu, en plus du plasma.
• Décédé (O/N)
• Date de décès dans votre cas
• Entré (O/N)
• Date d'entrée dans votre dossier
• Date de sortie dans votre cas
• Raison de la sortie (guéris ou amélioré ; décédé ; autre) ANALYSE DES DONNÉES Dans un premier temps, l'homogénéisation des données se référant aux deux groupes d'études sera évaluée. Des tests statistiques classiques seront appliqués, tels que les tests non paramétriques de Wilcoxon pour la comparaison de moyennes de variables continues, ainsi que le test du chi carré (ou test exact de Fisher) pour évaluer l'association entre variables catégorielles.

Les variables de résultat sont :

1. Admission à l'hôpital (chez les patients dont l'admission n'était pas indiquée avant la perfusion de plasma
2. Evolution clinique : Amélioration / stabilité / aggravation de la maladie aux 7ème et 14ème jours après perfusion de plasma.
3. Mortalité (hospitalière et extra-hospitalière)
4. Complications et/ou effets indésirables du plasma. Pour déterminer les facteurs prédictifs d'admission à l'hôpital, des modèles de régression de Poisson et/ou binomiaux négatifs seront développés, suivant la même procédure mentionnée ci-dessus.

Tous les calculs seront effectués avec le progiciel statistique SAS System v9.4 et la signification statistique sera prise en compte lorsque p<0,05.