Skuteczność infuzji osocza dawcy w zakażeniu COVID-19

Cele Cele główne Ocena wyższości wlewu osocza immunologicznego przeciw COVID w porównaniu z placebo (osoczem nieimmunologicznym) u pacjentów w wieku powyżej 65 lat niedawno zakażonych koronawirusem SARS CoV 2, aby zapobiec progresji do ciężkich postaci choroby z przyjęciem do szpitala.

Cele drugorzędne Ocena, czy interwencja poprawia ewolucję kliniczną docelowego pacjenta.

• Poprawę choroby uważa się za zmniejszenie w skali WHO.
• Pogorszenie choroby jest uważane za wzrost w skali WHO
• Za stabilną chorobę uważa się te przypadki, w których nie są spełnione kryteria poprawy lub pogorszenia choroby.

Metodologia Projekt Prospektywne, randomizowane (1:1; grupa eksperymentalna: grupa kontrolna), podwójnie ślepe badanie, w którym lekarze przepisujący leczenie i oceniający wyniki nie znają leczenia zastosowanego przez pacjenta.

Osocze rekonwalescentów zostanie skontrastowane ze świeżo mrożonym osoczem, dostępnym w Baskijskim Centrum Transfuzji i Tkanek Autonomicznej Wspólnoty Basków (CVTTH), uzyskanym przed 31.12.2019 r.

Liczebność próby dla celu głównego Do obliczenia liczebności próby przyjmuje się, że wskaźnik hospitalizacji w tej grupie wiekowej wynosi 17%, uzyskany z bazy danych Szpitala Galdakao podczas drugiego szczytu pandemii (od 15.06.2020 do 9 /8/2020).

Przyjmuje się następujące zmienne:

• Jest tylko jedno ramię eksperymentalne
• Przypadki proporcji: kontrole: 1:1
• Odsetek w grupie referencyjnej: >17%
• Odsetek w grupie interwencyjnej: ≤ 5%
• Błąd typu I (alfa): 5%
• Moc: 80%
• Współczynnik strat: 10%
• N grupa odniesienia: 100
• Grupa interwencyjna N: 100 Przyjmując ryzyko alfa 0,05 i moc 0,8 w kontraście dwustronnym, potrzebnych jest 91 osób w pierwszej grupie i 91 w drugiej, aby wykryć jako statystycznie istotną różnicę między dwiema proporcjami, która dla grupy 1 wynosi oczekiwany odsetek przyjętych pacjentów wynosi więcej niż 17 w grupie kontrolnej i 5% lub mniej w grupie interwencyjnej, dla których, zakładając odsetek strat nie większy niż 10% w okresie obserwacji, co najmniej 100 pacjentów w każdy oddział. Zastosowano przybliżenie arcus sinus.

Analiza danych i badanie okresowe Do obliczenia wyników wykorzystana zostanie aplikacja System Analiz Statystycznych (SAS), obliczająca różnicę w proporcji dla celów, ryzyko względne, a także jego istotność statystyczną.

Pierwsza analiza okresowa zostanie przeprowadzona po wprowadzeniu 50% przypadków niezbędnych do przyjęcia do szpitala (93 przypadki bez wcześniejszego przyjęcia). W przypadku, gdy uzyskano statystycznie istotną różnicę (p=0,05) dla grupy otrzymującej osocze immunologiczne, oceniona zostanie modyfikacja współczynnika dystrybucji pacjentów pomiędzy obiema grupami (badanie adaptacyjne) lub przerwanie badania, jeśli tak się stanie. uważa za stosowne. W przypadku zaobserwowania istotnych nieoczekiwanych działań niepożądanych badanie zostanie przerwane.

Podobnie na koniec badania zostanie przeprowadzona analiza zmiennych związanych z wynikiem (dane prognostyczne w chwili rozpoznania) z wykorzystaniem analizy wielokrotnej regresji liniowej.

Do badania zostaną włączeni pacjenci i dawcy osocza Pacjenci w wieku 65 lat lub starsi, u których zdiagnozowano zakażenie koronawirusem SARS-CoV-2, u których od wystąpienia objawów lub rozpoznania do wlewu osocza nie upłynęło więcej niż 7 dni.

Kryteria przyjęcia:

• Zakażenie SARS-CoV-2 potwierdzone metodą amplifikacji reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) lub techniką o podobnej specyficzności.
• Początek objawów lub dodatni wynik testu PCR (w zależności od tego, co nastąpi wcześniej) w ciągu 7 dni (168 godzin) przed planowanym wlewem osocza.
• 65 lat lub więcej.
• Wszyscy pacjenci lub opiekun wyznaczony przez sędziego, w przypadku uznania niezdolności do czynności prawnych, muszą podpisać dokument świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Mniej niż 65 lat
• Początek objawów lub dodatni wynik testu PCR (w zależności od tego, co nastąpi wcześniej), więcej niż 7 dni (168 godzin) przed planowanym wlewem osocza.
• Ciężka demencja lub inna istotna choroba współistniejąca, która powoduje poważne pogorszenie podstawowego stanu funkcjonalnego, z oczekiwaną długością życia poniżej 6 miesięcy.
• Udział w innym badaniu klinicznym lub badaniu.
• Historia alergii na amotosalen lub psoralen Selekcja dawców i plazmafereza

W zakresie selekcji dawców i plazmaferezy przyjęto najnowsze kryteria opracowane przez Komitet Naukowy ds. Bezpieczeństwa Transfuzji (CCST) Ministerstwa Zdrowia Wersja 2.0 – 15 kwietnia 2020 r. „ZALECENIA DOTYCZĄCE POZYSKIWANIA OSOCZA OD REKONWALESCENCYJNYCH DAWCÓW COVID-19”. Dawcy będą spełniać standardowe kryteria krwiodawstwa, z wyjątkiem niedawnego rozpoznania zakażenia wirusem SARS-CoV-2, a ponadto:

1. Podpisał konkretny dokument świadomej zgody na dawstwo na potrzeby badania. W przypadku, gdy badanie stanie się wieloośrodkowe, osocze dawców rekrutowanych przez każdy ośrodek zostanie zarezerwowane dla włączonych do niego pacjentów, chyba że zaangażowane ośrodki wyraźnie wyrażą na to zgodę w określonych przypadkach.
2. Przebyta w ciągu ostatnich 3 miesięcy infekcja SARS-CoV-2 potwierdzona metodą PCR lub techniką o podobnej specyficzności.
3. Te przypadki, w których wystąpiła łagodna infekcja, bez potwierdzenia metodą PCR, ale które spełniają kryterium 7, mogą zostać uwzględnione.

4. Spełnij oba kryteria:

   1. Minimum 14 dni bez objawów
   2. Co najmniej jeden negatywny wynik PCR na wirusowe RNA w górnych drogach oddechowych.
5. Brak przyjmowania kortykosteroidów w ciągu ostatniego tygodnia.
6. Obecność przeciwciał przeciwko immunoglobulinie G (IgG) przeciwko COVID-19 w teście immunologicznym lub o podobnej wiarygodności.
7. Osoby, które ukończyły 18 rok życia, a najlepiej poniżej 60 roku życia, choć w przypadku wyrejestrowania przyjmuje się, że przedział wiekowy może zostać wydłużony do 65 roku życia, o ile pozwala na to ogólny stan zdrowia dawcy .
8. Najlepiej, jeśli będą to mężczyźni, którzy nigdy nie byli poddawani transfuzji.
9. Osocze uzyskane od dawcy będzie w miarę możliwości poddawane zabiegowi inaktywacji lub kwarantannie.
10. Dawca podpisze standardowy dokument świadomej zgody na oddanie osocza z Baskijskiego Centrum Transfuzji i Tkanek Ludzkich Autonomicznej Wspólnoty Basków.

System krwi INTERCEPT™ do osocza służy do inaktywacji osocza. System wykorzystuje roztwór amotosalenu.

Leczenie interwencyjne w obu ramionach badania Wszyscy pacjenci włączeni do badania otrzymają to samo standardowe leczenie, które zostanie uznane za właściwe w dowolnym momencie, przy czym jako standardowe leczenie należy rozumieć to, które zostało ustalone w dowolnym momencie przez wytyczne Departamentu Zdrowia lub przez Dyrekcja Osakidetza, w każdej chwili.

Leczenie w grupie interwencyjnej:

Infuzja 300 ml osocza dawcy rekonwalescenta z COVID 19, podana w ciągu ponad 168 godzin od wystąpienia objawów

Leczenie w grupie kontrolnej:

Aby badanie było ślepe, wymagany jest wlew osocza nierekonwalescencyjnego dawcy, uzyskanego przed rozpoczęciem epidemii, w celu zagwarantowania braku przeciwciał anty-COVID w osoczu grupy kontrolnej.

Monitorowanie, rejestrowanie i informowanie o zdarzeniach niepożądanych (AA), działaniach niepożądanych leków (ADR) i poważnych zdarzeniach niepożądanych (SAE) Każde szkodliwe zdarzenie medyczne, które wystąpiło u pacjenta, któremu podano osocze, chociaż niekoniecznie jest z nim związane przyczynowo leczenia będą monitorowane, rejestrowane i zgłaszane. Lekarz musi odnotować w dokumentacji medycznej wszystkie AE, ADR i SAE, które wystąpiły od momentu podpisania przez pacjenta świadomej zgody do upływu 28 dni od ostatniej wizyty kontrolnej pacjenta w ramach badania. Ocena zdarzeń niepożądanych: wykwalifikowany lekarz oceni wszystkie zdarzenia niepożądane pod kątem ich ciężkości. Zaobserwowane działania niepożądane zostaną przekazane za pomocą zwykłych środków hemonadzoru ustanowionych ustawą (DEKRET KRÓLEWSKI 1088/2005 z dnia 16 września, który ustanawia wymagania techniczne i minimalne warunki dla ośrodków i usług krwiodawstwa i krwiodawstwa). Dodatkowo zaobserwowane działania niepożądane zostaną zgłoszone do Hiszpańskiej Agencji ds. Leków i Produktów Zdrowotnych.

Proces operacyjny

• Pojedyncza dawka osocza (300 ml) immunologicznego anty-koronawirusa lub nie, w zależności od tego, co odpowiada, zostanie podana w infuzji.
• Współpracujący personel wprowadzi dane wstępne i kontrolne do Red Cap na podstawie informacji zawartych w Osabide lub rozmawiając z pacjentem telefonicznie w celu wyjaśnienia ewentualnych wątpliwości.

Zmienne prognostyczne do zebrania dla każdego przypadku

Dane wyjściowe na początku badania (przed infuzją osocza):

• Wiek w chwili rozpoznania zakażenia SARS CoV 2
• Seks

• Choroby towarzyszące:

  • Nadciśnienie
  • Cukrzyca
  • Choroba naczyń mózgowych
  • przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP)
• Przyjęcie do szpitala przed infuzją osocza z powodu powikłań infekcji (COVID--19) (T/N)
• Analityczne czynniki prognostyczne:
• Neutrofile
• Limfocyty
• D-dimery
• Mocznik
• dehydrogenaza mleczanowa (LDH)
• transaminaza glutaminianowo-szczawiooctanowa (GOT)
• transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa (GPT)
• Bilirubina całkowita
• Troponina T
• prokalcytonina
• PCR
• Ferrytyna
• Kod sprawy
• Dane dotyczące infuzji osocza w skali WHO
• Data infuzji
• Reakcja infuzyjna (T/N)
• Dane dotyczące reakcji na infuzję (jeśli dotyczy)
• Okres infekcji dawcy w przypadku osocza immunologicznego
• Typ osocza (immunologiczny; kontrolny)

• Miano przeciwciał neutralizujących Zmienne ewolucyjne do zebrania dla każdego przypadku W dniach +7, +14, +28 i +120 po infuzji osocza (28 dni na przyjęcie do szpitala lub rozwój kliniczny i 120 dni na śmiertelność)

  • Data (zarejestrowanych danych)
  • Sytuacja kliniczna (skala WHO) w 7, 14 i 28 dniu po infuzji osocza
  • Przyjęcie do szpitala (T/N) Profil analityczny dni +7, +14 i +28 po infuzji.
• Neutrofile
• Limfocyty
• D-dimery
• Mocznik
• dehydrogenaza mleczanowa (LDH)
• transaminaza glutaminianowo-szczawiooctanowa (GOT)
• transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa (GPT)
• Bilirubina całkowita
• Troponina T
• prokalcytonina
• PCR
• Ferrytyna Dane końcowe (dzień +28; dzień +120 dla śmiertelności)
• Data danych
• Oprócz osocza otrzymano specyficzne leczenie przeciw COVID-19.
• Zmarły (T/N)
• Data śmierci w twoim przypadku
• Wprowadzono (T/N)
• Data wpisu w Twojej sprawie
• Data wypisu w Twoim przypadku
• Powód wypisu (wyleczony lub poprawiony; zmarły; inny) ANALIZA DANYCH Wstępnie oceniona zostanie homogenizacja danych dotyczących dwóch grup badań. Zastosowane zostaną klasyczne testy statystyczne, takie jak nieparametryczne testy Wilcoxona do porównywania średnich zmiennych ciągłych, a także test Chi-kwadrat (lub dokładny test Fishera) do oceny związku między zmiennymi kategorycznymi.

Zmienne wynikowe to:

1. Przyjęcie do szpitala (wśród pacjentów, których przyjęcie nie było wskazane przed wlewem osocza
2. Przebieg kliniczny: Poprawa/stabilizacja/pogorszenie choroby w 7. i 14. dniu po infuzji osocza.
3. Śmiertelność (w szpitalu i poza szpitalem)
4. Powikłania i/lub działania niepożądane osocza. Aby określić czynniki predykcyjne przyjęcia do szpitala, opracowane zostaną modele regresji Poissona i/lub negatywnych modeli dwumianowych, zgodnie z tą samą procedurą, o której mowa powyżej.

Wszystkie obliczenia zostaną przeprowadzone przy użyciu pakietu statystycznego SAS System v9.4, a istotność statystyczna zostanie uwzględniona, gdy p<0,05.