Эффективность инфузии донорской плазмы при инфекции COVID-19

Цели Основные задачи Оценить преимущества инфузии анти-COVID-иммунной плазмы по сравнению с плацебо (неиммунной плазмой) пациентам старше 65 лет, недавно инфицированным коронавирусом SARS CoV 2, для предотвращения прогрессирования в тяжелые формы. заболевания с госпитализацией.

Второстепенные цели Оценить, улучшает ли вмешательство клиническое развитие целевого пациента.

• Улучшение заболевания считается снижением по шкале ВОЗ.
• Ухудшением течения болезни считается восхождение по шкале ВОЗ.
• Стабильным заболеванием считаются те случаи, при которых критерии улучшения или ухудшения течения заболевания не соблюдены.

Методология Дизайн Проспективное, рандомизированное (1:1; экспериментальная группа: контрольная группа), двойное слепое исследование, в котором врачи, назначающие лечение, и те, кто оценивает результаты, не знают, какое лечение получал пациент.

Реконвалесцентная плазма будет контрастирована со свежезамороженной плазмой, доступной в Баскском центре переливания крови и тканей Баскского автономного сообщества (CVTTH), полученной до 31 декабря 2019 года.

Размер выборки для основной цели Для расчета размера выборки предполагается, что уровень госпитализации в этой возрастной группе составляет 17%, полученный из базы данных больницы Галдакао во время второго пика пандемии (с 15.06.2020 по 9.06.2020). /8/2020).

Предполагается, что следующие переменные:

• Есть только одна экспериментальная рука
• Соотношение корпусов: контроль: 1:1
• Доля в контрольной группе: >17%
• Доля в группе вмешательства: ≤ 5%
• Ошибка типа I (альфа): 5%
• Сила: 80%
• Коэффициент потерь: 10%
• N контрольная группа: 100
• Группа вмешательства N: 100. Приняв альфа-риск 0,05 и мощность 0,8 при двустороннем контрастировании, требуется 91 субъект в первой группе и 91 во второй, чтобы определить как статистически значимую разницу между двумя пропорциями, которая для группы 1 равна ожидается, что доля госпитализированных пациентов составляет более 17 в контрольной группе и 5% или менее в группе вмешательства, для которой, при допущении процента потерь не более 10% в последующем, не менее 100 пациентов в каждая ветвь. Используется приближение арксинуса.

Анализ данных и промежуточное исследование. Для расчета результатов будет использоваться приложение Системы статистического анализа (SAS), вычисляющее разницу в доле для целей, относительный риск, а также его статистическую значимость.

Первый промежуточный анализ будет проведен после поступления 50% случаев, необходимых для госпитализации (93 случая без предварительной госпитализации). В случае достижения статистически значимой разницы (p=0,05) для группы с иммуноплазмой будет оцениваться модификация коэффициента распределения пациентов между обеими группами (адаптивное исследование) или прерывание исследования, если это так. считает целесообразным. В случае обнаружения значительных неожиданных побочных эффектов исследование будет прекращено.

Аналогичным образом, в конце исследования будет проведен анализ переменных, связанных с результатом (прогностические данные при постановке диагноза), с использованием множественного линейного регрессионного анализа.

Пациенты исследования и доноры плазмы Будут включены пациенты в возрасте 65 лет и старше с диагнозом коронавирусная инфекция SARS-CoV-2, у которых с момента появления симптомов или постановки диагноза до инфузии плазмы прошло не более 7 дней.

Критерии включения:

• Инфекция SARS-CoV-2, подтвержденная амплификации полимеразной цепной реакции (ПЦР) или методом аналогичной специфичности.
• Появление симптомов или положительный результат ПЦР (в зависимости от того, что наступит раньше) в течение 7 дней (168 часов) до планируемой инфузии плазмы.
• 65 лет и старше.
• Все пациенты или опекун, назначенный судьей, в случае признания судебной недееспособности должны подписать документ об информированном согласии.

Критерий исключения:

• Возраст менее 65 лет
• Появление симптомов или положительный результат ПЦР (в зависимости от того, что наступит раньше) более чем за 7 дней (168 часов) до планируемой инфузии плазмы.
• Тяжелая деменция или другое серьезное сопутствующее заболевание, вызывающее серьезное ухудшение исходного функционального состояния, с ожидаемой продолжительностью жизни менее 6 месяцев.
• Участие в другом клиническом испытании или исследовании.
• Аллергия на амотосален или псорален в анамнезе Подбор донора и плазмаферез

Для отбора доноров и проведения плазмафереза ​​приняты последние критерии, разработанные Научным комитетом по трансфузионной безопасности (НКБТ) Минздрава Версия 2.0 - 15 апреля 2020 г. «РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПОЛУЧЕНИЮ ПЛАЗМЫ ОТ РЕКОНВАЛЕСЦИОННЫХ ДОНОРОВ С COVID-19». Доноры будут соответствовать стандартным критериям для донорства крови, за исключением недавнего диагноза инфекции SARS-CoV-2, а также следующего:

1. Подписал специальный документ информированного согласия на донорство для испытания. В случае, если исследование станет многоцентровым, плазма доноров, набранных каждым центром, будет зарезервирована для включенных в него пациентов, если иное прямо не согласовано центрами, участвующими в конкретных случаях.
2. Наличие инфекции SARS-CoV-2 за последние 3 месяца, подтвержденной ПЦР или методом аналогичной специфичности.
3. Те случаи, которые представляли легкую инфекцию без подтверждения ПЦР, но которые соответствуют критерию 7, могут быть включены.

4. Соответствовать обоим критериям:

   1. Минимум 14 дней без симптомов
   2. Как минимум один отрицательный ПЦР на вирусную РНК в верхних дыхательных путях.
5. Отсутствие приема кортикостероидов в течение последней недели.
6. Наличие антител к иммуноглобулину G (IgG) против COVID-19 с помощью иммунологического анализа или аналогичная надежность.
7. Лица, достигшие 18 лет и желательно до 60 лет, хотя в случае лишения прав считается, что возрастной диапазон может быть расширен до 65 лет при условии, что это позволяет общее состояние донора .
8. Предпочтительно это будут мужчины, которым никогда не делали переливание крови.
9. Плазму, полученную от донора, по возможности подвергают инактивационной обработке или карантину.
10. Донор подпишет стандартный документ информированного согласия на донорство плазмы из Баскского центра переливания крови и тканей человека Баскского автономного сообщества.

Система крови INTERCEPT™ для плазмы используется для инактивации плазмы. В системе используется раствор амотосалена.

Вмешательство Лечение в обеих группах исследования Все пациенты, включенные в исследование, будут получать одно и то же стандартное лечение, которое будет сочтено целесообразным в любое время, понимая под стандартным лечением, установленным в любое время руководящими принципами, установленными Министерством здравоохранения или Осакидецкая дирекция, в каждый момент.

Лечение в группе вмешательства:

Инфузия 300 мл реконвалесцентной донорской плазмы от COVID 19, введенная в течение более 168 часов с момента появления симптомов

Лечение в контрольной группе:

Чтобы исследование было слепым, необходима инфузия нереконвалесцентной донорской плазмы, полученной до начала эпидемии, чтобы гарантировать отсутствие анти-COVID-антител в плазме контрольной группы.

Мониторинг, регистрация и информирование о нежелательных явлениях (ПЯ), нежелательных реакциях на лекарственные средства (НЛР) и серьезных нежелательных явлениях (СНЯ) лечения, будут отслеживаться, записываться и сообщаться. Врач должен регистрировать в медицинской карте все НЯ, НЛР и СНЯ, возникшие с момента подписания пациентом информированного согласия до истечения 28 дней после последнего контрольного визита пациента в рамках исследования. Оценка нежелательных явлений: квалифицированный врач оценит все нежелательные явления с точки зрения их тяжести. О наблюдаемых побочных эффектах будет сообщаться с помощью обычных средств гемонадзора, установленных законом (КОРОЛЕВСКИЙ ДЕКРЕТ 1088/2005 от 16 сентября, который устанавливает технические требования и минимальные условия для центров и служб донорства и переливания крови). Кроме того, о наблюдаемых побочных эффектах будет сообщено Испанскому агентству по лекарственным средствам и товарам медицинского назначения.

Рабочий процесс

• Будет влита разовая доза плазмы (300 мл) иммунного антикоронавируса или нет, в зависимости от того, что соответствует.
• Сотрудничающий персонал введет первоначальные и последующие данные в Red Cap на основе информации, содержащейся в Osabide, или поговорив с пациентом по телефону, чтобы прояснить любые сомнения.

Прогностические переменные для сбора для каждого случая

Исходные данные при включении в исследование (до инфузии плазмы):

• Возраст на момент постановки диагноза инфекции SARS CoV 2
• Секс

• Сопутствующие заболевания:

  • Гипертония
  • Диабет
  • Цереброваскулярная болезнь
  • хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)
• Госпитализация перед инфузией плазмы из-за осложнений инфекции (COVID--19) (Да/Нет)
• Аналитические прогностические факторы:
• нейтрофилы
• лимфоциты
• D-димеры
• Мочевина
• лактатдегидрогеназа (ЛДГ)
• глутаматоксалоацетаттрансаминаза (GOT)
• глутамат-пируваттрансаминаза (ГПТ)
• Общий билирубин
• Тропонин Т
• прокальцитонин
• ПЦР
• Ферритин
• Код дела
• Данные инфузии плазмы по шкале ВОЗ
• Дата инфузии
• Инфузионная реакция (Да/Нет)
• Данные инфузионной реакции (если применимо)
• Период инфицирования донора при использовании иммунной плазмы
• Тип плазмы (иммунный; контрольный)

• Титр нейтрализующих антител Эволюционные переменные для сбора для каждого случая В дни +7, +14, +28 и +120 после инфузии плазмы (28 дней для госпитализации или клинической эволюции и 120 дней для летального исхода)

  • Дата (записанных данных)
  • Клиническая ситуация (по шкале ВОЗ) на 7, 14 и 28 сутки после инфузии плазмы
  • Госпитализирован (Да/Нет) Аналитический профиль дней +7, +14 и +28 после инфузии.
• нейтрофилы
• лимфоциты
• D-димеры
• Мочевина
• лактатдегидрогеназа (ЛДГ)
• глутаматоксалоацетаттрансаминаза (GOT)
• глутамат-пируваттрансаминаза (ГПТ)
• Общий билирубин
• Тропонин Т
• прокальцитонин
• ПЦР
• Ферритин Окончательные данные (день +28; день +120 для смертности)
• дата данных
• В дополнение к плазме получали специфическое лечение против COVID-19.
• Умерший (Да/Нет)
• Дата смерти в вашем случае
• Введено (Да/Нет)
• Дата записи в вашем деле
• Дата выписки в вашем случае
• Причина выписки (исцеление или улучшение; умерший; другое) АНАЛИЗ ДАННЫХ Первоначально будет оцениваться гомогенизация данных, относящихся к двум группам исследований. Будут применяться классические статистические тесты, такие как непараметрические тесты Уилкоксона для сравнения средних значений непрерывных переменных, а также критерий хи-квадрат (или точный критерий Фишера) для оценки связи между категориальными переменными.

Переменные результата:

1. Госпитализация (среди пациентов, госпитализация которых не была показана до инфузии плазмы
2. Клиническое течение: Улучшение/стабилизация/ухудшение заболевания на 7-е и 14-е сутки после инфузии плазмы.
3. Смертность (госпитальная и внебольничная)
4. Осложнения и/или побочные эффекты плазмы. Для определения прогностических факторов госпитализации будут разработаны модели регрессии Пуассона и/или отрицательные биномиальные модели, следуя той же процедуре, упомянутой выше.

Все расчеты будут выполняться с помощью статистического пакета SAS System v9.4, и статистическая значимость будет учитываться при p<0,05.