Eficacia de la infusión de plasma de donante en la infección por COVID-19

Objetivos Objetivos primarios Valorar la superioridad o no de la infusión de plasma inmune anti-COVID frente a un placebo (plasma no inmune) a pacientes mayores de 65 años infectados recientemente por el coronavirus SARS CoV 2, para evitar la progresión a formas graves de la enfermedad con ingreso hospitalario.

Objetivos secundarios Evaluar si la intervención mejora la evolución clínica del paciente diana.

• La mejoría de la enfermedad se considera disminución en la escala de la OMS.
• El deterioro de la enfermedad se considera ascenso en la escala de la OMS
• Se considera enfermedad estable aquellos casos en los que no se cumplen criterios de mejoría o empeoramiento de la enfermedad.

Metodología Diseño Estudio prospectivo, aleatorizado (1:1; grupo experimental: grupo control), doble ciego, en el que los médicos que prescriben los tratamientos y los que valoran los resultados desconocen el tratamiento que recibe el paciente.

El plasma convaleciente se contrastará con plasma fresco congelado, disponible en el Centro Vasco de Transfusión y Tejidos de la Comunidad Autónoma Vasca (CVTTH), obtenido antes del 31/12/2019.

Tamaño de la muestra para el objetivo principal Para el cálculo del tamaño de la muestra se supone que la tasa de ingresos hospitalarios en este grupo de edad es del 17%, obtenida de la base de datos del Hospital de Galdakao durante el segundo pico de la pandemia (del 15/06/2020 al 9 /8/2020).

Se suponen las siguientes variables:

• Solo hay un brazo experimental.
• Relación casos: controles: 1:1
• Proporción en grupo de referencia: >17%
• Proporción en el grupo de intervención: ≤ 5%
• Error tipo I (alfa): 5%
• Poder: 80%
• Ratio de siniestralidad: 10%
• N grupo de referencia: 100
• N grupo intervención: 100 Aceptando un riesgo alfa de 0,05 y una potencia de 0,8 en un contraste bilateral, se necesitan 91 sujetos en el primer grupo y 91 en el segundo para detectar como estadísticamente significativa la diferencia entre dos proporciones, que para el grupo 1 es se espera que la proporción de pacientes ingresados ​​sea superior a 17 en el grupo control e inferior o igual al 5% en el grupo intervención, por lo que, asumiendo un porcentaje de pérdidas no superior al 10% en el seguimiento, al menos 100 pacientes en cada rama. Se ha utilizado la aproximación del arcoseno.

Análisis de datos y estudio intermedio Para el cálculo de los resultados se utilizará la aplicación Statistical Analysis System (SAS), calculando la diferencia en la proporción para los objetivos, el riesgo relativo, así como su significancia estadística.

Se realizará un primer análisis intermedio tras el ingreso del 50% de los casos necesarios para el ingreso hospitalario (93 casos sin ingreso previo). En el caso de que se haya conseguido una diferencia estadísticamente significativa (p=0,05) para el brazo de plasma inmune, se valorará la modificación de la relación de distribución de pacientes entre ambos brazos (estudio adaptativo), o la interrupción del estudio en caso afirmativo. considere apropiado. En el caso de que se observen efectos adversos inesperados significativos, se interrumpirá el estudio.

Asimismo, al final del estudio se realizará un análisis de las variables relacionadas con el resultado (datos pronósticos al diagnóstico), mediante análisis de regresión lineal múltiple.

Pacientes del estudio y donantes de plasma Se incluirán pacientes de 65 años o más, diagnosticados de infección por coronavirus SARS-CoV-2, en los que no hayan transcurrido más de 7 días desde el inicio de los síntomas o diagnóstico a la infusión de plasma.

Criterios de inclusión:

• Infección por SARS-CoV-2, confirmada por amplificación por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) o técnica de especificidad similar.
• Inicio de los síntomas o PCR positiva (lo que ocurra primero) dentro de los 7 días (168 horas) antes de la infusión de plasma planificada.
• 65 años de edad o más.
• Todo paciente, o el tutor designado por el juez, en caso de incapacidad judicial reconocida, deberá firmar el documento de consentimiento informado.

Criterio de exclusión:

• Menos de 65 años
• Inicio de los síntomas, o PCR positiva (lo que ocurra primero), más de 7 días (168 horas) antes de la infusión de plasma planificada.
• Demencia grave, u otra comorbilidad importante, que genere un deterioro grave del estado funcional basal, con una esperanza de vida inferior a 6 meses.
• Participación en otro ensayo clínico o estudio.
• Antecedentes de alergia a amotosaleno o psoraleno Selección de donantes y plasmaféresis

Para la selección de donantes y plasmaféresis se adoptan los recientes criterios desarrollados por el Comité Científico de Seguridad Transfusional (CCST) del Ministerio de Salud Versión 2.0 - 15 de abril de 2020 “RECOMENDACIONES PARA LA OBTENCIÓN DE PLASMA DE DONANTES CONVALECENTES DE COVID-19”. Los donantes cumplirán con los criterios estándar para la donación de sangre, excepto el diagnóstico reciente de infección por SARS-CoV-2, y además lo siguiente:

1. Firmado el documento de consentimiento informado específico de donación para el ensayo. En caso de que el ensayo pase a ser multicéntrico, el plasma de los donantes captados por cada centro se reservará para los pacientes incluidos en el mismo, salvo acuerdo expreso de los centros implicados para casos concretos.
2. Haber tenido una infección por SARS-CoV-2 en los últimos 3 meses, confirmada por PCR o una técnica de especificidad similar.
3. Se podrán incluir aquellos casos que hayan presentado una infección leve, sin confirmación por PCR, pero que cumplan el criterio 7.

4. Cumplir con ambos criterios:

   1. Mínimo de 14 días sin síntomas
   2. Al menos una PCR negativa para ARN viral en el tracto respiratorio superior.
5. No haber recibido corticoides en la última semana.
6. Presencia de anticuerpos inmunoglobulina G (IgG) anti-COVID-19 por inmunoensayo o confiabilidad similar.
7. Los que hayan cumplido los 18 años y preferentemente los menores de 60 años, aunque en caso de baja se considera que el rango de edad puede ampliarse hasta los 65 años, siempre que el estado general del donante lo permita. .
8. Preferiblemente serán hombres que nunca hayan sido transfundidos.
9. El plasma obtenido del donante será, siempre que sea posible, sometido a tratamiento de inactivación o cuarentena.
10. El donante firmará el documento estándar de consentimiento informado para la donación de plasma del Centro Vasco de Transfusión y Tejidos Humanos de la Comunidad Autónoma Vasca.

El INTERCEPT™ Blood System for Plasma se utiliza para la inactivación de plasma. El sistema utiliza una solución de amotosalen.

Intervención Tratamientos en ambos brazos del estudio Todos los pacientes incluidos en el estudio recibirán el mismo tratamiento estándar que se considere adecuado en cada momento, entendiendo como tratamiento estándar el establecido en cada momento por las pautas establecidas por el Departamento de Salud, o por la Dirección de Osakidetza, en cada momento.

Tratamiento en el grupo de intervención:

Infusión de 300 cc de plasma de donante convaleciente de COVID 19, administrado en más de 168 horas desde el inicio de los síntomas

Tratamiento en el grupo control:

Para que el estudio sea ciego se requiere la infusión de plasma de donante no convaleciente, obtenido antes del inicio de la epidemia, para garantizar la ausencia de anticuerpos anti-COVID en el plasma del grupo control.

Monitoreo, registro y comunicación de Eventos Adversos (AA), Reacciones Adversas a Medicamentos (ADR) y Eventos Adversos Serios (SAE) Cualquier evento médico perjudicial que ocurre en un paciente al que se le ha administrado el plasma, aunque no necesariamente relacionado causalmente con tal tratamiento, serán monitoreados, registrados y reportados. El médico debe registrar en la historia clínica todos los EA, RAM y SAE que ocurran desde que el paciente firmó el consentimiento informado hasta que hayan transcurrido 28 días desde la última visita de seguimiento del paciente dentro del estudio. Evaluación de eventos adversos: un médico calificado evaluará todos los eventos adversos con respecto a su gravedad. Los efectos adversos observados serán comunicados por los medios habituales de hemovigilancia establecidos por la Ley (REAL DECRETO 1088/2005, de 16 de septiembre, por el que se establecen los requisitos técnicos y condiciones mínimas de los centros y servicios de donación y transfusión de sangre). Adicionalmente, los efectos adversos observados serán comunicados a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.

Proceso operativo

• Se infundirá una dosis única de plasma (300 mL) inmune anti-coronavirus o no, según corresponda.
• El personal colaborador introducirá los datos iniciales y de seguimiento en Red Cap en base a la información contenida en Osabide, o hablando con el paciente por teléfono para aclarar cualquier duda.

Variables pronósticas a recoger para cada caso

Datos de referencia al ingreso al estudio (antes de la infusión de plasma):

• Edad al diagnóstico de infección por SARS CoV 2
• Sexo

• Enfermedades asociadas:

  • Hipertensión
  • Diabetes
  • Enfermedad cerebrovascular
  • Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC)
• Ingreso hospitalario previo a infusión de plasma por complicaciones de infección (COVID--19) (S/N)
• Factores pronósticos analíticos:
• neutrófilos
• linfocitos
• dímeros D
• Urea
• lactato deshidrogenasa (LDH)
• glutamato oxaloacetato transaminasa (GOT)
• glutamato-piruvato transaminasa (GPT)
• Bilirrubina total
• Troponina T
• procalcitonina
• PCR
• Ferritina
• código de caso
• Datos de infusión de plasma a escala de la OMS
• Fecha de infusión
• Reacción a la infusión (S/N)
• Datos de la reacción infusional (si procede)
• Período de infección del donante en caso de plasma inmune
• Tipo de plasma (inmune; control)

• Título de anticuerpos neutralizantes Variables evolutivas a recoger para cada caso En los días +7, +14, +28 y +120 post infusión de plasma (28 días para ingreso hospitalario o evolución clínica, y 120 días para mortalidad)

  • Fecha (de los datos registrados)
  • Situación clínica (escala de la OMS) a los 7, 14 y 28 días después de la infusión de plasma
  • Ingreso hospitalario (S/N) Perfil analítico días +7, +14 y +28 después de la infusión.
• neutrófilos
• linfocitos
• dímeros D
• Urea
• lactato deshidrogenasa (LDH)
• glutamato oxaloacetato transaminasa (GOT)
• glutamato-piruvato transaminasa (GPT)
• Bilirrubina total
• Troponina T
• procalcitonina
• PCR
• Ferritina Datos finales (día +28; día +120 para mortalidad)
• fecha de Datos
• Recibió tratamiento específico anti-COVID 19, además de plasma.
• Fallecido (S/N)
• Fecha de fallecimiento en su caso
• Ingresado (S/N)
• Fecha de entrada en su caso
• Fecha de alta en su caso
• Motivo del alta (curado o mejorado; fallecido; otro) ANÁLISIS DE DATOS Inicialmente se evaluará la homogeneización de los datos referentes a los dos grupos de estudios. Se aplicarán pruebas estadísticas clásicas, como las pruebas no paramétricas de Wilcoxon para la comparación de medias de variables continuas, así como la prueba de Chi-cuadrado (o prueba exacta de Fisher) para evaluar la asociación entre variables categóricas.

Las variables de resultado son:

1. Ingreso hospitalario (entre pacientes cuyo ingreso no estaba indicado antes de la infusión de plasma
2. Evolución clínica: Mejoría/estable/deterioro de la enfermedad a los 7 y 14 días después de la infusión de plasma.
3. Mortalidad (intrahospitalaria y extrahospitalaria)
4. Complicaciones y/o efectos adversos del plasma. Para determinar los factores predictores de ingreso hospitalario se desarrollarán modelos de regresión de Poisson y/o binomial negativo, siguiendo el mismo procedimiento mencionado anteriormente.

Todos los cálculos se realizarán con el paquete estadístico SAS System v9.4 y se considerará significación estadística cuando p<0,05.