Eficácia da infusão de plasma doador na infecção por COVID-19

Objetivos Objetivos primários Avaliar a superioridade ou não da infusão de plasma imune anti-COVID versus placebo (plasma não imune) a pacientes com mais de 65 anos de idade recentemente infectados pelo coronavírus SARS CoV 2, para prevenir a progressão para formas graves da doença com internação.

Objetivos secundários Avaliar se a intervenção melhora a evolução clínica do paciente-alvo.

• A melhora da doença é considerada diminuição na escala da OMS.
• A deterioração da doença é considerada ascensão da escala da OMS
• É considerada doença estável aqueles casos em que não são preenchidos os critérios de melhora ou piora da doença.

Desenho Metodológico Estudo prospectivo, randomizado (1:1; grupo experimental: grupo controle), duplo-cego, no qual os médicos que prescrevem os tratamentos e os que avaliam os resultados desconhecem o tratamento recebido pelo paciente.

O plasma convalescente será contrastado com plasma fresco congelado, disponível no Centro Basco de Transfusão e Tecidos da Comunidade Autônoma Basca (CVTTH), obtido antes de 31/12/2019.

Tamanho da amostra para o objetivo principal Para calcular o tamanho da amostra, supõe-se que a taxa de internação nessa faixa etária seja de 17%, obtida no banco de dados do Hospital Galdakao durante o segundo pico da pandemia (de 15/06/2020 a 9 /8/2020).

As seguintes variáveis ​​são assumidas:

• Existe apenas um braço experimental
• Proporção de casos: controles: 1:1
• Proporção no grupo de referência: >17%
• Proporção no grupo de intervenção: ≤ 5%
• Erro Tipo I (alfa): 5%
• Poder: 80%
• Taxa de perda: 10%
• N grupo de referência: 100
• N grupo de intervenção: 100 Aceitando um risco alfa de 0,05 e um poder de 0,8 em um contraste bilateral, são necessários 91 sujeitos no primeiro grupo e 91 no segundo para detectar como estatisticamente significativa a diferença entre duas proporções, que para o grupo 1 é esperado que a proporção de pacientes admitidos seja superior a 17 no grupo controle e 5% ou menos no grupo intervenção, para o qual, assumindo uma porcentagem de perdas não superior a 10% no seguimento, pelo menos 100 pacientes no cada ramo. A aproximação do arco-seno foi usada.

Análise dos dados e estudo intercalar Para o cálculo dos resultados, será utilizada a aplicação Statistical Analysis System (SAS), calculando-se a diferença de proporção para os objetivos, o risco relativo, bem como a sua significância estatística.

Uma primeira análise interina será realizada após a entrada de 50% dos casos necessários para internação hospitalar (93 casos sem internação prévia). Caso uma diferença estatisticamente significativa (p=0,05) tenha sido alcançada para o braço de plasma imune, será avaliada a modificação da proporção de distribuição de pacientes entre os dois braços (estudo adaptativo) ou a interrupção do estudo, se for o caso. considere apropriado. Caso sejam observados efeitos adversos inesperados significativos, o estudo será interrompido.

Da mesma forma, ao final do estudo, será realizada uma análise das variáveis ​​relacionadas ao resultado (dados prognósticos no momento do diagnóstico), por meio de análise de regressão linear múltipla.

Pacientes do estudo e doadores de plasma Serão incluídos pacientes com 65 anos ou mais, diagnosticados com infecção por coronavírus SARS-CoV-2, nos quais não tenham transcorrido mais de 7 dias desde o início dos sintomas ou diagnóstico para infusão de plasma.

Critério de inclusão:

• Infecção por SARS-CoV-2, confirmada por amplificação da reação em cadeia da polimerase (PCR) ou técnica de especificidade semelhante.
• Início dos sintomas ou PCR positivo (o que ocorrer primeiro) dentro de 7 dias (168 horas) antes da infusão de plasma planejada.
• 65 anos de idade ou mais.
• Todos os pacientes, ou o responsável designado pelo juiz, no caso de reconhecida incapacidade judicial, devem assinar o termo de consentimento livre e esclarecido.

Critério de exclusão:

• Menos de 65 anos de idade
• Início dos sintomas ou PCR positivo (o que ocorrer primeiro), mais de 7 dias (168 horas) antes da infusão plasmática planejada.
• Demência grave, ou outra comorbidade significativa, que gera deterioração grave do estado funcional basal, com expectativa de vida inferior a 6 meses.
• Participação em outro ensaio clínico ou estudo.
• História de alergia a amotosaleno ou psoraleno Seleção de doadores e plasmaférese

Para a seleção de doadores e plasmaférese, são adotados os critérios recentes desenvolvidos pelo Comitê Científico para Segurança Transfusional (CCST) do Ministério da Saúde Versão 2.0 - 15 de abril de 2020 "RECOMENDAÇÕES PARA OBTENÇÃO DE PLASMA DE DOADORES CONVALESCENTES COVID-19". Os doadores atenderão aos critérios padrão para doação de sangue, exceto o diagnóstico recente de infecção por SARS-CoV-2 e, além disso, o seguinte:

1. Assinou o documento de consentimento informado específico para doação para o estudo. Caso o ensaio se torne multicêntrico, o plasma dos doadores recrutados por cada centro será reservado para os pacientes nele incluídos, a menos que expressamente acordado pelos centros envolvidos para casos específicos.
2. Ter tido infecção por SARS-CoV-2 nos últimos 3 meses, confirmada por PCR ou técnica de especificidade semelhante.
3. Podem ser incluídos aqueles casos que apresentaram infecção leve, sem confirmação por PCR, mas que atendem ao critério 7.

4. Atende a ambos os critérios:

   1. Mínimo de 14 dias sem sintomas
   2. Pelo menos uma PCR negativa para RNA viral no trato respiratório superior.
5. Não ter recebido corticoides na última semana.
6. Presença de anticorpos anti-COVID-19 imunoglobulina G (IgG) por imunoensaio ou confiabilidade similar.
7. Os que tenham atingido os 18 anos de idade e preferencialmente com menos de 60 anos, embora em caso de desprovisionamento se considere que a faixa etária pode ser alargada até aos 65 anos de idade, desde que o estado geral do dador o permita .
8. De preferência, serão homens que nunca foram transfundidos.
9. O plasma obtido do doador será, sempre que possível, submetido a tratamento de inativação ou quarentena.
10. O doador assinará o documento de consentimento informado padrão para a doação de plasma do Centro Basco de Transfusão e Tecidos Humanos da Comunidade Autônoma Basca.

O Sistema de Sangue INTERCEPT™ para Plasma é usado para inativação de plasma. O sistema usa uma solução de amotosaleno.

Intervenção Tratamentos em ambos os braços do estudo Todos os pacientes incluídos no estudo receberão o mesmo tratamento padrão considerado adequado a qualquer momento, entendendo como tratamento padrão aquele estabelecido a qualquer momento pelas diretrizes estabelecidas pelo Ministério da Saúde, ou pelo Direcção Osakidetza, em cada momento.

Tratamento no grupo de intervenção:

Infusão de 300 cc de plasma de doador convalescente de COVID 19, administrado em mais de 168 horas desde o início dos sintomas

Tratamento no grupo controle:

Para que o estudo seja cego, é necessária a infusão de plasma de doador não convalescente, obtido antes do início da epidemia, para garantir a ausência de anticorpos anti-COVID no plasma do grupo controle.

Monitoramento, registro e comunicação de Eventos Adversos (AA), Reações Adversas a Medicamentos (RAM) e Eventos Adversos Graves (SAE) Qualquer evento médico prejudicial que ocorra em um paciente ao qual o plasma foi administrado, embora não necessariamente relacionado causalmente a tal tratamento, serão monitorados, registrados e relatados. O médico deve registrar no prontuário todos os EAs, RAMs e EASs ocorridos desde o momento em que o paciente assinou o consentimento informado até 28 dias após a última consulta de acompanhamento do paciente no estudo. Avaliação de eventos adversos: um médico qualificado avaliará todos os eventos adversos em relação à sua gravidade. Os efeitos adversos observados serão comunicados pelos meios habituais de hemovigilância estabelecidos pela Lei (REI DECRETO 1088/2005, de 16 de setembro, que estabelece os requisitos técnicos e condições mínimas dos centros e serviços de doação e transfusão de sangue). Adicionalmente, os efeitos adversos observados serão comunicados à Agência Espanhola de Medicamentos e Produtos de Saúde.

Processo operacional

• Será infundida uma dose única de plasma (300 mL) anti-coronavírus imune ou não, dependendo do que corresponder.
• A equipe colaboradora inserirá os dados iniciais e de acompanhamento no Red Cap com base nas informações contidas no Osabide, ou conversando com o paciente por telefone para esclarecer eventuais dúvidas.

Variáveis ​​de prognóstico a recolher para cada caso

Dados basais na entrada do estudo (antes da infusão de plasma):

• Idade no diagnóstico da infecção por SARS CoV 2
• Sexo

• Doenças associadas:

  • Hipertensão
  • Diabetes
  • Doença cerebrovascular
  • doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC)
• Internação hospitalar antes da infusão de plasma devido a complicações de infecção (COVID--19) (S/N)
• Fatores prognósticos analíticos:
• Neutrófilos
• Linfócitos
• D-dímeros
• uréia
• lactato desidrogenase (LDH)
• glutamato oxaloacetato transaminase (GOT)
• transaminase glutamato-piruvato (GPT)
• bilirrubina total
• Troponina T
• Procalcitonina
• PCR
• Ferritina
• Código do caso
• Dados de infusão de plasma da escala da OMS
• Data da infusão
• Reação infusional (S/N)
• Dados da reação infusional (se aplicável)
• Período de infecção do doador em caso de plasma imune
• Tipo de plasma (imune; controle)

• Título de anticorpos neutralizantes Variáveis ​​evolutivas a serem coletadas para cada caso Nos dias +7, +14, +28 e +120 após a infusão de plasma (28 dias para internação ou evolução clínica e 120 dias para mortalidade)

  • Data (dos dados registrados)
  • Situação clínica (escala da OMS) no 7º, 14º e 28º dia após a infusão de plasma
  • Admitido no hospital (S/N) Perfil analítico dias +7, +14 e +28 após a infusão.
• Neutrófilos
• Linfócitos
• D-dímeros
• uréia
• lactato desidrogenase (LDH)
• glutamato oxaloacetato transaminase (GOT)
• transaminase glutamato-piruvato (GPT)
• bilirrubina total
• Troponina T
• Procalcitonina
• PCR
• Ferritina Dados finais (dia +28; dia +120 para mortalidade)
• data de dados
• Tratamento anti-COVID 19 específico recebido, além do plasma.
• Falecido (S/N)
• Data da morte no seu caso
• Entrou (S/N)
• Data de entrada no seu caso
• Data de alta no seu caso
• Motivo da alta (curado ou melhorado; falecido; outro) ANÁLISE DOS DADOS Inicialmente será avaliada a homogeneização dos dados referentes aos dois grupos de estudos. Serão aplicados testes estatísticos clássicos, como os testes não paramétricos de Wilcoxon para comparação de médias de variáveis ​​contínuas, bem como o teste Qui-quadrado (ou teste exato de Fisher) para avaliar a associação entre variáveis ​​categóricas.

As variáveis ​​de resultado são:

1. Internação hospitalar (entre os pacientes cuja internação não foi indicada antes da infusão de plasma
2. Evolução clínica: Melhora/estável/deterioração da doença no 7º e 14º dias após a infusão de plasma.
3. Mortalidade (intra-hospitalar e extra-hospitalar)
4. Complicações e/ou efeitos adversos do plasma. Para determinação dos fatores preditivos de internação, serão desenvolvidos modelos de regressão de Poisson e/ou binomial negativa, seguindo o mesmo procedimento citado acima.

Todos os cálculos serão realizados com o pacote estatístico SAS System v9.4 e a significância estatística será considerada quando p<0,05.