Effektiviteten af ​​infusionen af ​​donorplasma i COVID-19-infektion

Mål Primære mål At vurdere overlegenheden eller ej af infusionen af ​​anti-COVID immun plasmainfusion i forhold til placebo (ikke-immun plasma) til patienter over 65 år, der for nylig er blevet inficeret med SARS CoV 2 coronavirus, for at forhindre progression til alvorlige former af sygdommen med hospitalsindlæggelse.

Sekundære mål At vurdere, om interventionen forbedrer målpatientens kliniske udvikling.

• Forbedring af sygdommen betragtes som et fald i WHO-skalaen.
• Sygdomsforværring betragtes som en stigning på WHO-skalaen
• Det betragtes som stabil sygdom i de tilfælde, hvor kriterierne for bedring eller forværring af sygdommen ikke er opfyldt.

Metodik Design Prospektivt, randomiseret (1:1; forsøgsgruppe: kontrolgruppe), dobbeltblindt studie, hvor de læger, der ordinerer behandlingerne og dem, der vurderer resultaterne, ikke kender den behandling, patienten har modtaget.

Det rekonvalescerende plasma vil blive kontrasteret med frisk frosset plasma, tilgængeligt på det baskiske transfusions- og vævscenter i det baskiske autonome samfund (CVTTH), opnået inden 31.12.2019.

Stikprøvestørrelse for hovedformålet For at beregne stikprøvestørrelsen antages det, at hospitalsindlæggelsesraten i denne aldersgruppe er 17 %, hentet fra Galdakao Hospitals database under pandemiens anden toppunkt (fra 15.6.2020 til 9. /8/2020).

Følgende variabler antages:

• Der er kun én eksperimentel arm
• Forholdstilfælde: kontroller: 1:1
• Andel i referencegruppe: >17 %
• Andel i interventionsgruppen: ≤ 5 %
• Type I-fejl (alfa): 5 %
• Effekt: 80%
• Tabsprocent: 10 %
• N referencegruppe: 100
• N interventionsgruppe: 100 Accepterer en alfa-risiko på 0,05 og en potens på 0,8 i en bilateral kontrast, kræves der 91 forsøgspersoner i den første gruppe og 91 i den anden for at detektere forskellen mellem to proportioner, som for gruppe 1 er statistisk signifikant. forventes at være andelen af ​​indlagte patienter er mere end 17 i kontrolgruppen og 5 % eller mindre i interventionsgruppen, for hvilke, hvis man antager en procentdel af tab på højst 10 % i opfølgning, mindst 100 patienter i hver gren. Bue-tilnærmelsen er blevet brugt.

Dataanalyse og foreløbig undersøgelse Til beregning af resultaterne vil applikationen Statistical Analysis System (SAS) blive brugt, som beregner forskellen i andelen for målene, den relative risiko samt dens statistiske signifikans.

En første interimsanalyse vil blive gennemført efter indtastning af 50 % af de sager, der er nødvendige for hospitalsindlæggelse (93 sager uden tidligere indlæggelse). I tilfælde af, at der er opnået en statistisk signifikant forskel (p=0,05) for immunplasmaarmen, vil modifikationen af ​​fordelingsforholdet mellem patienter mellem begge arme (adaptiv undersøgelse) blive vurderet, eller afbrydelsen af ​​undersøgelsen, hvis dette er tilfældet. finder passende. I tilfælde af at der observeres betydelige uventede bivirkninger, vil undersøgelsen blive afbrudt.

Ligeledes vil der i slutningen af ​​undersøgelsen blive udført en analyse af de variabler relateret til resultatet (prognostiske data ved diagnose) ved brug af multipel lineær regressionsanalyse.

Undersøgelsespatienter og plasmadonorer Patienter på 65 år eller ældre vil blive inkluderet, diagnosticeret med SARS-CoV-2 coronavirus-infektion, hvor der ikke er gået mere end 7 dage siden symptomernes begyndelse eller diagnosen til plasmainfusion.

Inklusionskriterier:

• SARS-CoV-2-infektion, bekræftet ved polymerasekædereaktionsforstærkning (PCR) eller teknik med lignende specificitet.
• Symptomdebut eller positiv PCR (alt efter hvad der indtræffer først) inden for 7 dage (168 timer) før planlagt plasmainfusion.
• 65 år eller ældre.
• Alle patienter, eller den af ​​dommeren udpegede værge, skal i tilfælde af anerkendt retlig inhabilitet underskrive det informerede samtykke.

Ekskluderingskriterier:

• Under 65 år
• Symptomdebut eller positiv PCR (alt efter hvad der indtræffer først), mere end 7 dage (168 timer) før planlagt plasmainfusion.
• Alvorlig demens eller anden væsentlig komorbiditet, der genererer en alvorlig forringelse af den grundlæggende funktionelle status med en forventet levetid på mindre end 6 måneder.
• Deltagelse i et andet klinisk forsøg eller studie.
• Anamnese med allergi over for amotosalen eller psoralener Donorudvælgelse og plasmaferese

Til udvælgelse af donorer og plasmaferese er de nylige kriterier udviklet af den videnskabelige komité for transfusionssikkerhed (CCST) under sundhedsministeriet Version 2.0 - 15. april 2020 "ANBEFALINGER TIL AT ERHVERV PLASMA FRA CONVALESCENT COVID-19 DONORER". Donorer vil opfylde standardkriterierne for bloddonation, bortset fra den nylige diagnose af SARS-CoV-2-infektion, og desuden følgende:

1. Underskrev det specifikke informerede samtykkedokument for donation til forsøget. I tilfælde af, at forsøget bliver multicenter, vil plasmaet fra donorerne, der rekrutteres af hvert center, blive reserveret til de patienter, der er inkluderet i det, medmindre det udtrykkeligt er aftalt af de involverede centre i specifikke tilfælde.
2. Har haft en SARS-CoV-2-infektion inden for de sidste 3 måneder, bekræftet ved PCR eller en teknik med lignende specificitet.
3. De tilfælde, der har vist en mild infektion, uden bekræftelse ved PCR, men som opfylder kriterium 7, kan inkluderes.

4. Opfyld begge kriterier:

   1. Minimum 14 dage uden symptomer
   2. Mindst én negativ PCR for viralt RNA i de øvre luftveje.
5. Ikke at have modtaget kortikosteroider i den sidste uge.
6. Tilstedeværelse af anti-COVID-19 immunoglobulin G (IgG) antistoffer ved immunoassay eller lignende pålidelighed.
7. De, der er fyldt 18 år og gerne under 60 år, dog vurderes det ved de-provisionering, at aldersspændet kan udvides til 65 år, forudsat at donorens almene tilstand tillader det. .
8. Det vil helst være mænd, der aldrig er blevet transfunderet.
9. Plasmaet opnået fra donoren vil, når det er muligt, blive udsat for inaktiveringsbehandling eller karantæne.
10. Donoren vil underskrive standarddokumentet for informeret samtykke til donation af plasma fra det baskiske center for transfusion og humant væv i det baskiske autonome samfund.

INTERCEPT™-blodsystemet til plasma bruges til plasmainaktivering. Systemet bruger en opløsning af amotosalen.

Intervention Behandlinger i begge arme af undersøgelsen Alle patienter, der er inkluderet i undersøgelsen, vil modtage den samme standardbehandling, som til enhver tid anses for passende, forstået som standardbehandling, der til enhver tid er fastlagt af retningslinjerne fastsat af Sundhedsministeriet eller af Osakidetza-direktoratet, i hvert øjeblik.

Behandling i interventionsgruppen:

Infusion af 300 cc rekonvalescent donorplasma fra COVID 19, administreret inden for mere end 168 timer efter symptomernes begyndelse

Behandling i kontrolgruppen:

For at undersøgelsen skal være blind, kræves infusion af ikke-rekonvalescent donorplasma, opnået før starten af ​​epidemien, for at garantere fraværet af anti-COVID-antistoffer i kontrolgruppens plasma.

Overvågning, registrering og kommunikation af bivirkninger (AA), bivirkninger (ADR) og alvorlige bivirkninger (SAE) Enhver skadelig medicinsk hændelse, der opstår hos en patient, som plasmaet er blevet administreret til, selvom det ikke nødvendigvis er årsagssammenhængende med sådanne behandling, vil blive overvåget, registreret og rapporteret. Lægen skal i journalen registrere alle AE'er, ADR'er og SAE'er, der opstår fra det tidspunkt, hvor patienten underskrev det informerede samtykke, indtil der er gået 28 dage efter patientens sidste opfølgningsbesøg i undersøgelsen. Evaluering af uønskede hændelser: En kvalificeret læge vil vurdere alle uønskede hændelser med hensyn til deres sværhedsgrad. De observerede bivirkninger vil blive kommunikeret med de sædvanlige hæmovigilance-midler, der er fastsat ved lov (ROYAL DECRET 1088/2005 af 16. september, som fastlægger de tekniske krav og minimumsbetingelser for bloddonation og transfusionscentre og -tjenester). Derudover vil de observerede bivirkninger blive rapporteret til det spanske agentur for lægemidler og sundhedsprodukter.

Driftsproces

• En enkelt dosis plasma (300 ml) immun anti-coronavirus eller ej, afhængigt af hvad der svarer, vil blive infunderet.
• Det samarbejdende personale vil indtaste start- og opfølgningsdata i Red Cap baseret på oplysningerne i Osabide, eller ved at tale med patienten telefonisk for at afklare eventuelle tvivlsspørgsmål.

Prognostiske variabler at indsamle for hvert enkelt tilfælde

Baselinedata ved start af undersøgelsen (før plasmainfusion):

• Alder ved diagnose af SARS CoV 2-infektion
• Køn

• Tilknyttede sygdomme:

  • Forhøjet blodtryk
  • Diabetes
  • Cerebrovaskulær sygdom
  • kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL)
• Hospitalsindlæggelse før plasmainfusion på grund af infektionskomplikationer (COVID--19) (J/N)
• Analytiske prognostiske faktorer:
• Neutrofiler
• Lymfocytter
• D-dimerer
• Urinstof
• lactat dehydrogenase (LDH)
• glutamat oxaloacetat transaminase (GOT)
• glutamat-pyruvat transaminase (GPT)
• Total bilirubin
• Troponin T
• Procalcitonin
• PCR
• Ferritin
• Sagskode
• WHO-skala plasmainfusionsdata
• Dato for infusion
• Infusionsreaktion (J/N)
• Data for infusionsreaktionen (hvis relevant)
• Periode med donorinfektion i tilfælde af immunplasma
• Plasmatype (immun; kontrol)

• Neutraliserende antistoftiter Evolutionære variabler, der skal indsamles for hvert tilfælde På dage +7, +14, +28 og +120 efter plasmainfusion (28 dage for hospitalsindlæggelse eller klinisk udvikling og 120 dage for dødelighed)

  • Dato (for registrerede data)
  • Klinisk situation (WHO-skala) på den 7., 14. og 28. dag efter plasmainfusion
  • Indlagt på hospital (J/N) Analytisk profil dage +7, +14 og +28 efter infusionen.
• Neutrofiler
• Lymfocytter
• D-dimerer
• Urinstof
• lactat dehydrogenase (LDH)
• glutamat oxaloacetat transaminase (GOT)
• glutamat-pyruvat transaminase (GPT)
• Total bilirubin
• Troponin T
• Procalcitonin
• PCR
• Ferritin Endelige data (dag +28; dag +120 for dødelighed)
• data dato
• Specifik anti-COVID 19-behandling modtaget ud over plasma.
• Afdøde (J/N)
• Dødsdato i dit tilfælde
• Indtastet (J/N)
• Dato for indrejse i dit tilfælde
• Udskrivelsesdato i dit tilfælde
• Årsag til udskrivelse (helbredt eller forbedret; afdød; andet) ANALYSE AF DATA Indledningsvis vil homogeniseringen af ​​dataene vedrørende de to grupper af undersøgelser blive evalueret. Klassiske statistiske test vil blive anvendt, såsom Wilcoxons ikke-parametriske test til sammenligning af middelværdier af kontinuerte variabler, såvel som Chi-square-testen (eller Fishers eksakte test) for at evaluere sammenhængen mellem kategoriske variable.

Resultatvariablerne er:

1. Hospitalsindlæggelse (blandt patienter, hvis indlæggelse ikke var indiceret før plasmainfusion
2. Klinisk forløb: Bedring / stabil / forværring af sygdommen på 7. og 14. dag efter plasmainfusion.
3. Dødelighed (inden for og uden for hospitalet)
4. Komplikationer og/eller bivirkninger af plasma. For at bestemme de prædiktive faktorer ved hospitalsindlæggelse vil Poisson-regression og/eller negative binomiale modeller blive udviklet efter samme procedure som nævnt ovenfor.

Alle beregninger vil blive udført med SAS System v9.4 statistiske pakke, og statistisk signifikans vil blive taget i betragtning, når p<0,05.