Effektiviteten av infusjonen av donorplasma ved COVID-19-infeksjon

Mål Primære mål Å vurdere overlegenhet eller ikke av infusjon av anti-COVID immun plasmainfusjon versus placebo (ikke-immun plasma) til pasienter over 65 år som nylig er infisert med SARS CoV 2 koronaviruset, for å forhindre progresjon til alvorlige former av sykdommen ved sykehusinnleggelse.

Sekundære mål Å vurdere om intervensjonen forbedrer den kliniske utviklingen til målpasienten.

• Forbedring av sykdommen anses som nedgang i WHO-skalaen.
• Sykdomsforverring regnes som en stigning på WHO-skalaen
• Det regnes som stabil sykdom de tilfellene hvor kriteriene for bedring eller forverring av sykdommen ikke er oppfylt.

Metodikk Design Prospektiv, randomisert (1:1; forsøksgruppe: kontrollgruppe), dobbeltblind studie, der legene som foreskriver behandlingene og de som vurderer resultatene ikke kjenner behandlingen pasienten får.

Rekonvalesensplasmaet vil bli kontrastert med fersk frossen plasma, tilgjengelig ved det baskiske transfusjons- og vevssenteret i det baskiske autonome samfunnet (CVTTH), innhentet før 31.12.2019.

Utvalgsstørrelse for hovedmålet For å beregne utvalgsstørrelsen antas det at sykehusinnleggelsesraten i denne aldersgruppen er 17 %, hentet fra Galdakao Hospitals database under den andre toppen av pandemien (fra 15.06.2020 til 9. /8/2020).

Følgende variabler antas:

• Det er bare én eksperimentell arm
• Forholdstilfeller: kontroller: 1:1
• Andel i referansegruppe: >17 %
• Andel i intervensjonsgruppen: ≤ 5 %
• Type I-feil (alfa): 5 %
• Effekt: 80 %
• Tapsgrad: 10 %
• N referansegruppe: 100
• N intervensjonsgruppe: 100 Ved å akseptere en alfarisiko på 0,05 og en potens på 0,8 i en bilateral kontrast, trengs 91 forsøkspersoner i den første gruppen og 91 i den andre for å oppdage forskjellen mellom to proporsjoner som er statistisk signifikant, som for gruppe 1 er forventet å være andelen innlagte pasienter er mer enn 17 i kontrollgruppen og 5 % eller mindre i intervensjonsgruppen, for hvilke, forutsatt en prosentandel av tap på ikke mer enn 10 % i oppfølging, minst 100 pasienter i hver gren. Bue-tilnærmingen er brukt.

Dataanalyse og interimstudie For beregning av resultatene vil applikasjonen Statistical Analysis System (SAS) benyttes, som beregner forskjellen i andelen for målene, den relative risikoen, samt dens statistiske signifikans.

En første interimsanalyse vil bli gjennomført etter innføring av 50 % av tilfellene som er nødvendige for sykehusinnleggelse (93 saker uten tidligere innleggelse). I tilfelle det er oppnådd en statistisk signifikant forskjell (p=0,05) for immunplasmaarmen, vil modifikasjonen av fordelingsforholdet til pasienter mellom begge armene (adaptiv studie) vurderes, eller avbrytelsen av studien i så fall. finner hensiktsmessig. I tilfelle det observeres betydelige uventede bivirkninger, vil studien bli avbrutt.

Likeledes vil det på slutten av studien bli utført en analyse av variablene knyttet til resultatet (prognosedata ved diagnose), ved bruk av multippel lineær regresjonsanalyse.

Studiepasienter og plasmadonorer Pasienter 65 år eller eldre vil bli inkludert, diagnostisert med SARS-CoV-2 koronavirusinfeksjon, der det ikke har gått mer enn 7 dager siden symptomdebut eller diagnose til plasmainfusjon.

Inklusjonskriterier:

• SARS-CoV-2-infeksjon, bekreftet ved polymerasekjedereaksjonsamplifikasjon (PCR) eller teknikk med lignende spesifisitet.
• Symptomdebut, eller positiv PCR (det som kommer først) innen 7 dager (168 timer) før planlagt plasmainfusjon.
• 65 år eller eldre.
• Alle pasienter, eller verge oppnevnt av dommeren, i tilfelle av anerkjent rettslig inhabilitet, må signere det informerte samtykkedokumentet.

Ekskluderingskriterier:

• Under 65 år
• Symptomdebut, eller positiv PCR (det som kommer først), mer enn 7 dager (168 timer) før planlagt plasmainfusjon.
• Alvorlig demens, eller annen betydelig komorbiditet, som genererer en alvorlig forverring av funksjonsstatus ved baseline, med en forventet levealder på mindre enn 6 måneder.
• Deltakelse i en annen klinisk studie eller studie.
• Anamnese med allergi mot amotosalen eller psoralener Donorvalg og plasmaferese

For utvelgelse av donorer og plasmaferese, blir de nylige kriteriene utviklet av Scientific Committee for Transfusion Safety (CCST) i Helsedepartementet versjon 2.0 – 15. april 2020 «ANBEFALINGER FOR INNHOLD AV PLASMA FRA CONVALESCENT COVID-19 DONORER» vedtatt. Donorer vil oppfylle standardkriteriene for bloddonasjon, bortsett fra den nylige diagnosen SARS-CoV-2-infeksjon, og i tillegg følgende:

1. Signerte det spesifikke informerte samtykkedokumentet for donasjon til rettssaken. I tilfelle forsøket blir multisenter, vil plasmaet til donorene som rekrutteres av hvert senter bli reservert for pasientene som er inkludert i det, med mindre det er uttrykkelig avtalt av de involverte sentrene for spesifikke tilfeller.
2. Har hatt en SARS-CoV-2-infeksjon de siste 3 månedene, bekreftet ved PCR eller en teknikk med lignende spesifisitet.
3. De tilfellene som har presentert en mild infeksjon, uten bekreftelse ved PCR, men som oppfyller kriterium 7 kan inkluderes.

4. Oppfyller begge kriteriene:

   1. Minimum 14 dager uten symptomer
   2. Minst én negativ PCR for viralt RNA i øvre luftveier.
5. Har ikke fått kortikosteroider den siste uken.
6. Tilstedeværelse av anti-COVID-19 immunglobulin G (IgG) antistoffer ved immunoassay eller lignende pålitelighet.
7. De som har fylt 18 år og fortrinnsvis under 60 år, selv om det ved de-provisjonering vurderes at aldersspennet kan utvides til 65 år, forutsatt at donors allmenntilstand tillater det. .
8. Helst vil de være menn som aldri har blitt transfusert.
9. Plasmaet som oppnås fra giveren vil, når det er mulig, bli utsatt for inaktiveringsbehandling eller karantene.
10. Giveren vil signere standarddokumentet for informert samtykke for donasjon av plasma fra det baskiske senteret for transfusjon og menneskelig vev i det baskiske autonome samfunnet.

INTERCEPT™ blodsystem for plasma brukes til plasmainaktivering. Systemet bruker en løsning av amotosalen.

Intervensjonsbehandlinger i begge armer av studien Alle pasienter som er inkludert i studien vil motta den samme standardbehandlingen som anses hensiktsmessig til enhver tid, forstått som standardbehandling som til enhver tid er fastsatt av retningslinjene fastsatt av Helsedepartementet, eller av Osakidetza-direktoratet, i hvert øyeblikk.

Behandling i intervensjonsgruppen:

Infusjon av 300 cc rekonvalesent donorplasma fra COVID 19, administrert innen mer enn 168 timer etter symptomdebut

Behandling i kontrollgruppen:

For at studien skal være blind, kreves infusjon av ikke-rekonvalescent donorplasma, oppnådd før epidemien startet, for å garantere fravær av anti-COVID-antistoffer i plasmaet til kontrollgruppen.

Overvåking, registrering og kommunikasjon av bivirkninger (AA), bivirkninger (ADR) og alvorlige bivirkninger (SAE) Enhver skadelig medisinsk hendelse som oppstår hos en pasient som plasmaet har blitt administrert til, selv om det ikke nødvendigvis er årsakssammenheng med slike behandling, vil bli overvåket, registrert og rapportert. Legen må registrere i journalen alle AE, ADR og SAE som oppstår fra det tidspunktet pasienten signerte det informerte samtykket til det har gått 28 dager etter pasientens siste oppfølgingsbesøk i studien. Evaluering av uønskede hendelser: en kvalifisert lege vil vurdere alle uønskede hendelser med hensyn til deres alvorlighetsgrad. De uønskede effektene som observeres, vil bli kommunisert med de vanlige blodovervåkingsmidlene fastsatt ved lov (ROYAL DECRET 1088/2005, av 16. september, som fastsetter de tekniske kravene og minimumsvilkårene for bloddonasjons- og transfusjonssentre og -tjenester). I tillegg vil de observerte bivirkningene bli rapportert til det spanske byrået for medisiner og helseprodukter.

Driftsprosess

• En enkelt dose plasma (300 ml) immun anti-koronavirus eller ikke, avhengig av hva som tilsvarer vil bli infundert.
• Det samarbeidende personalet vil legge inn start- og oppfølgingsdata i Red Cap basert på informasjonen i Osabide, eller ved å snakke med pasienten på telefon for å avklare tvil.

Prognostiske variabler å samle inn for hvert tilfelle

Baselinedata ved studiestart (før plasmainfusjon):

• Alder ved diagnose av SARS CoV 2-infeksjon
• Kjønn

• Tilknyttede sykdommer:

  • Hypertensjon
  • Diabetes
  • Cerebrovaskulær sykdom
  • kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS)
• Sykehusinnleggelse før plasmainfusjon på grunn av infeksjonskomplikasjoner (COVID--19) (J/N)
• Analytiske prognostiske faktorer:
• Nøytrofiler
• Lymfocytter
• D-dimerer
• Urea
• laktatdehydrogenase (LDH)
• glutamat oksaloacetat transaminase (GOT)
• glutamat-pyruvat transaminase (GPT)
• Totalt bilirubin
• Troponin T
• Procalcitonin
• PCR
• Ferritin
• Sakskode
• WHO-skala plasmainfusjonsdata
• Dato for infusjon
• Infusjonsreaksjon (J/N)
• Data om infusjonsreaksjonen (hvis aktuelt)
• Periode med donorinfeksjon ved immunplasma
• Plasmatype (immun; kontroll)

• Nøytraliserende antistofftiter Evolusjonsvariabler å samle inn for hvert tilfelle På dager +7, +14, +28 og +120 etter plasmainfusjon (28 dager for sykehusinnleggelse eller klinisk utvikling, og 120 dager for dødelighet)

  • Dato (for registrerte data)
  • Klinisk situasjon (WHO-skala) på 7., 14. og 28. dag etter plasmainfusjon
  • Innlagt på sykehus (J/N) Analytisk profil dager +7, +14 og +28 etter infusjonen.
• Nøytrofiler
• Lymfocytter
• D-dimerer
• Urea
• laktatdehydrogenase (LDH)
• glutamat oksaloacetat transaminase (GOT)
• glutamat-pyruvat transaminase (GPT)
• Totalt bilirubin
• Troponin T
• Procalcitonin
• PCR
• Ferritin Endelige data (dag +28; dag +120 for dødelighet)
• data dato
• Spesifikk anti-COVID 19-behandling mottatt, i tillegg til plasma.
• Avdøde (J/N)
• Dødsdato i ditt tilfelle
• Angitt (J/N)
• Dato for oppføring i ditt tilfelle
• Utskrivelsesdato i ditt tilfelle
• Årsak til utskrivning (helbredt eller forbedret; død; annet) ANALYSE AV DATA Innledningsvis vil homogeniseringen av dataene som refererer til de to studiegruppene bli evaluert. Klassiske statistiske tester vil bli brukt, for eksempel Wilcoxons ikke-parametriske tester for sammenligning av gjennomsnitt for kontinuerlige variabler, samt Chi-square-testen (eller Fishers eksakte test) for å evaluere sammenhengen mellom kategoriske variabler.

Resultatvariablene er:

1. Sykehusinnleggelse (blant pasienter hvis innleggelse ikke var indisert før plasmainfusjon
2. Klinisk forløp: Bedring / stabil / forverring av sykdommen på 7. og 14. dager etter plasmainfusjon.
3. Dødelighet (innenfor og utenfor sykehus)
4. Komplikasjoner og/eller bivirkninger av plasma. For å bestemme de prediktive faktorene ved sykehusinnleggelse, vil Poisson-regresjon og/eller negative binomiale modeller utvikles, etter samme prosedyre nevnt ovenfor.

Alle beregninger vil bli utført med SAS System v9.4 statistisk pakke og statistisk signifikans vil bli vurdert når p<0,05.