Efficacia dell'infusione di plasma donatore nell'infezione da COVID-19

Obiettivi Obiettivi primari Valutare la superiorità o meno dell'infusione di plasma immunitario anti-COVID rispetto a un placebo (plasma non immune) a pazienti di età superiore ai 65 anni recentemente infettati dal coronavirus SARS CoV 2, per prevenire la progressione verso forme gravi della malattia con il ricovero ospedaliero.

Obiettivi secondari Valutare se l'intervento migliora l'evoluzione clinica del paziente target.

• Il miglioramento della malattia è considerato una diminuzione nella scala dell'OMS.
• Il deterioramento della malattia è considerato l'ascesa della scala dell'OMS
• È considerata malattia stabile quei casi in cui non sono soddisfatti i criteri per il miglioramento o il peggioramento della malattia.

Metodologia Disegno Studio prospettico, randomizzato (1:1; gruppo sperimentale: gruppo di controllo), in doppio cieco, in cui i medici che prescrivono i trattamenti e quelli che valutano i risultati non conoscono il trattamento ricevuto dal paziente.

Il plasma convalescente sarà messo a confronto con plasma fresco congelato, disponibile presso il Basque Transfusion and Tissue Center of the Basque Autonomous Community (CVTTH), ottenuto prima del 31/12/2019.

Dimensione del campione per l'obiettivo principale Per calcolare la dimensione del campione, si presume che il tasso di ricovero ospedaliero in questa fascia di età sia del 17%, ottenuto dal database del Galdakao Hospital durante il secondo picco della pandemia (dal 15/06/2020 al 9 /8/2020).

Si assumono le seguenti variabili:

• C'è solo un braccio sperimentale
• Rapporto casi: controlli: 1:1
• Proporzione nel gruppo di riferimento: >17%
• Proporzione nel gruppo di intervento: ≤ 5%
• Errore di tipo I (alfa): 5%
• Potenza: 80%
• Rapporto di perdita: 10%
• N gruppo di riferimento: 100
• Gruppo di intervento N: 100 Accettando un rischio alfa di 0,05 e una potenza di 0,8 in un contrasto bilaterale, sono necessari 91 soggetti nel primo gruppo e 91 nel secondo per rilevare come statisticamente significativa la differenza tra due proporzioni, che per il gruppo 1 è dovrebbe essere la percentuale di pazienti ricoverati è superiore a 17 nel gruppo di controllo e 5% o meno nel gruppo di intervento, per cui, ipotizzando una percentuale di perdite non superiore al 10% nel follow-up, almeno 100 pazienti in ogni ramo. È stata utilizzata l'approssimazione dell'arcoseno.

Analisi dei dati e studio ad interim Per il calcolo dei risultati verrà utilizzato l'applicativo Statistical Analysis System (SAS), calcolando la differenza di proporzione per gli obiettivi, il rischio relativo, nonché la sua significatività statistica.

Una prima analisi ad interim sarà effettuata dopo l'inserimento del 50% dei casi necessari al ricovero ospedaliero (93 casi senza previo ricovero). Nel caso in cui sia stata raggiunta una differenza statisticamente significativa (p=0,05) per il braccio plasma immunitario, verrà valutata la modifica del rapporto di distribuzione dei pazienti tra i due bracci (studio adattivo) o, in tal caso, l'interruzione dello studio. ritiene opportuno. Nel caso in cui si osservino significativi effetti avversi inattesi, lo studio verrà interrotto.

Allo stesso modo, al termine dello studio, verrà effettuata un'analisi delle variabili relative al risultato (dati prognostici alla diagnosi), utilizzando l'analisi di regressione lineare multipla.

Pazienti dello studio e donatori di plasma Saranno inclusi pazienti di età pari o superiore a 65 anni, con diagnosi di infezione da coronavirus SARS-CoV-2, in cui non siano trascorsi più di 7 giorni dall'insorgenza dei sintomi o dalla diagnosi all'infusione di plasma.

Criterio di inclusione:

• Infezione da SARS-CoV-2, confermata mediante amplificazione della reazione a catena della polimerasi (PCR) o tecnica di specificità simile.
• Insorgenza dei sintomi o PCR positiva (qualunque si verifichi per prima) entro 7 giorni (168 ore) prima dell'infusione di plasma pianificata.
• 65 anni o più.
• Tutti i pazienti, o il tutore nominato dal giudice, in caso di accertata incapacità giudiziaria, devono firmare il documento di consenso informato.

Criteri di esclusione:

• Meno di 65 anni di età
• Insorgenza dei sintomi o PCR positiva (qualunque si verifichi per prima), più di 7 giorni (168 ore) prima dell'infusione di plasma pianificata.
• Demenza grave, o altra comorbilità significativa, che genera un grave deterioramento dello stato funzionale di base, con un'aspettativa di vita inferiore a 6 mesi.
• Partecipazione a un'altra sperimentazione clinica o studio.
• Storia di allergia ad amotosaleni o psoraleni Selezione del donatore e plasmaferesi

Per la selezione dei donatori e la plasmaferesi vengono adottati i recenti criteri elaborati dal Comitato Scientifico per la Sicurezza Trasfusionale (CCST) del Ministero della Salute Versione 2.0 - 15 aprile 2020 “RACCOMANDAZIONI PER OTTENERE PLASMA DA DONATORI COVID-19 CONVALESCENTI”. I donatori soddisferanno i criteri standard per la donazione di sangue, ad eccezione della recente diagnosi di infezione da SARS-CoV-2, e in aggiunta quanto segue:

1. Firmato lo specifico documento di consenso informato alla donazione per la sperimentazione. Nel caso in cui la sperimentazione diventi multicentrica, il plasma dei donatori reclutati da ciascun centro sarà riservato ai pazienti in esso inclusi, salvo espresso accordo dei centri coinvolti per casi specifici.
2. Aver avuto un'infezione da SARS-CoV-2 negli ultimi 3 mesi, confermata da PCR o una tecnica di specificità simile.
3. Possono essere inclusi quei casi che hanno presentato un'infezione lieve, senza conferma mediante PCR, ma che soddisfano il criterio 7.

4. Soddisfa entrambi i criteri:

   1. Minimo 14 giorni senza sintomi
   2. Almeno una PCR negativa per l'RNA virale nel tratto respiratorio superiore.
5. Non aver ricevuto corticosteroidi nell'ultima settimana.
6. Presenza di anticorpi immunoglobulina G (IgG) anti-COVID-19 mediante test immunologico o affidabilità simile.
7. Coloro che hanno compiuto il 18° anno di età e preferibilmente al di sotto dei 60 anni, anche se in caso di deprovisioning si ritiene che la fascia di età possa essere estesa a 65 anni, sempre che la condizione generale del donatore lo consenta .
8. Preferibilmente saranno uomini che non sono mai stati trasfusi.
9. Il plasma ottenuto dal donatore sarà, ove possibile, sottoposto a trattamento di inattivazione o quarantena.
10. Il donatore firmerà il documento standard di consenso informato per la donazione di plasma dal Centro basco per le trasfusioni e i tessuti umani della Comunità autonoma basca.

L'INTERCEPT™ Blood System for Plasma viene utilizzato per l'inattivazione del plasma. Il sistema utilizza una soluzione di amotosalen.

Trattamenti di intervento in entrambi i bracci dello studio Tutti i pazienti inclusi nello studio riceveranno lo stesso trattamento standard ritenuto appropriato in qualsiasi momento, intendendo come trattamento standard quello stabilito in qualsiasi momento dalle linee guida stabilite dal Dipartimento della Salute, o dal Direzione di Osakidetza, in ogni momento.

Trattamento nel gruppo di intervento:

Infusione di 300 cc di plasma di donatore convalescente da COVID 19, somministrato entro più di 168 ore dall'insorgenza dei sintomi

Trattamento nel gruppo di controllo:

Perché lo studio sia cieco, è necessaria l'infusione di plasma di donatori non convalescenti, ottenuto prima dell'inizio dell'epidemia, per garantire l'assenza di anticorpi anti-COVID nel plasma del gruppo di controllo.

Monitoraggio, registrazione e comunicazione di eventi avversi (AA), reazioni avverse da farmaci (ADR) ed eventi avversi gravi (SAE) Qualsiasi evento medico dannoso che si verifica in un paziente a cui è stato somministrato il plasma, anche se non necessariamente causalmente correlato a tale trattamento, saranno monitorati, registrati e riportati. Il medico deve registrare nella cartella clinica tutti gli AE, ADR e SAE che si verificano dal momento in cui il paziente ha firmato il consenso informato fino a quando sono trascorsi 28 giorni dall'ultima visita di follow-up del paziente all'interno dello studio. Valutazione degli eventi avversi: un medico qualificato valuterà tutti gli eventi avversi rispetto alla loro gravità. Gli effetti avversi osservati verranno comunicati con i consueti mezzi di emovigilanza previsti dalla Legge (REGIO DECRETO 1088/2005, del 16 settembre, che stabilisce i requisiti tecnici e le condizioni minime per i centri ei servizi di donazione e trasfusione). Inoltre, gli effetti avversi osservati saranno segnalati all'Agenzia spagnola per i medicinali e i prodotti sanitari.

Processo operativo

• Verrà infusa una singola dose di plasma (300 ml) immune anti-coronavirus o meno, a seconda di ciò che corrisponde.
• Il personale collaboratore inserirà i dati iniziali e successivi in ​​Red Cap sulla base delle informazioni contenute in Osabide, oppure parlando telefonicamente con il paziente per chiarire eventuali dubbi.

Variabili prognostiche da raccogliere per ciascun caso

Dati basali all'ingresso nello studio (prima dell'infusione di plasma):

• Età alla diagnosi di infezione da SARS CoV 2
• Sesso

• Malattie associate:

  • Ipertensione
  • Diabete
  • Malattia cerebrovascolare
  • broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)
• Ricovero ospedaliero prima dell'infusione di plasma a causa di complicanze dell'infezione (COVID--19) (S/N)
• Fattori prognostici analitici:
• Neutrofili
• Linfociti
• D-dimeri
• Urea
• lattato deidrogenasi (LDH)
• glutammato ossalacetato transaminasi (GOT)
• glutammato-piruvato transaminasi (GPT)
• Bilirubina totale
• Troponina T
• Procalcitonina
• PCR
• Ferritina
• Codice caso
• Dati sull'infusione di plasma della scala dell'OMS
• Data di infusione
• Reazione infusionale (S/N)
• Dati della reazione infusionale (se applicabile)
• Periodo di infezione del donatore in caso di plasma immune
• Tipo di plasma (immune; controllo)

• Titolo anticorpale neutralizzante Variabili evolutive da raccogliere per ciascun caso Nei giorni +7, +14, +28 e +120 dopo l'infusione di plasma (28 giorni per ricovero ospedaliero o evoluzione clinica e 120 giorni per mortalità)

  • Data (dei dati registrati)
  • Situazione clinica (scala OMS) al 7°, 14° e 28° giorno dopo l'infusione di plasma
  • Ricovero (S/N) Profilo analitico giorni +7, +14 e +28 successivi all'infusione.
• Neutrofili
• Linfociti
• D-dimeri
• Urea
• lattato deidrogenasi (LDH)
• glutammato ossalacetato transaminasi (GOT)
• glutammato-piruvato transaminasi (GPT)
• Bilirubina totale
• Troponina T
• Procalcitonina
• PCR
• Ferritina Dati finali (giorno +28; giorno +120 per mortalità)
• data dei dati
• Ricevuto trattamento specifico anti-COVID 19, oltre al plasma.
• Deceduto (S/N)
• Data di morte nel tuo caso
• Inserito (S/N)
• Data di entrata nel tuo caso
• Data di dimissione nel tuo caso
• Motivo della dimissione (guarito o migliorato; deceduto; altro) ANALISI DEI DATI Inizialmente si valuterà l'omogeneizzazione dei dati riferiti ai due gruppi di studi. Verranno applicati classici test statistici, come i test non parametrici di Wilcoxon per il confronto delle medie di variabili continue, nonché il test Chi-quadrato (o test esatto di Fisher) per valutare l'associazione tra variabili categoriali.

Le variabili di risultato sono:

1. Ricovero ospedaliero (tra i pazienti il ​​cui ricovero non era indicato prima dell'infusione di plasma
2. Decorso clinico: miglioramento/stabilità/peggioramento della malattia al 7° e 14° giorno dopo l'infusione di plasma.
3. Mortalità (in ospedale e fuori dall'ospedale)
4. Complicanze e/o effetti avversi del plasma. Per determinare i fattori predittivi di ricovero ospedaliero, verranno sviluppati modelli di regressione di Poisson e/o binomiali negativi, seguendo la stessa procedura sopra menzionata.

Tutti i calcoli saranno eseguiti con il pacchetto statistico SAS System v9.4 e la significatività statistica sarà considerata quando p<0.05.