Effektiviteten av infusionen av donatorplasma vid COVID-19-infektion

Mål Primära mål Att bedöma överlägsenhet eller inte av infusion av anti-COVID immunplasmainfusion jämfört med placebo (icke-immun plasma) till patienter över 65 år som nyligen infekterats med SARS CoV 2 coronavirus, för att förhindra progression till allvarliga former av sjukdomen vid sjukhusinläggning.

Sekundära mål Att bedöma om interventionen förbättrar målpatientens kliniska utveckling.

• Förbättring av sjukdomen anses vara minskning i WHO-skalan.
• Sjukdomsförsämring anses stiga på WHO-skalan
• Det anses vara stabil sjukdom de fall där kriterier för förbättring eller försämring av sjukdomen inte är uppfyllda.

Metodik Design Prospektiv, randomiserad (1:1; experimentgrupp: kontrollgrupp), dubbelblind studie, där de läkare som ordinerar behandlingarna och de som bedömer resultaten inte känner till den behandling som patienten fått.

Den konvalescenta plasman kommer att kontrasteras med färsk frusen plasma, tillgänglig på Basque Transfusion and Tissue Centre of the Basque Autonomous Community (CVTTH), erhållen före den 31/12/2019.

Urvalsstorlek för huvudmålet För att beräkna urvalsstorleken antas det att sjukhusinläggningsfrekvensen i denna åldersgrupp är 17 %, erhållet från Galdakao Hospitals databas under pandemins andra topp (från 6/15/2020 till 9 /8/2020).

Följande variabler antas:

• Det finns bara en experimentarm
• Förhållande fall: kontroller: 1:1
• Andel i referensgrupp: >17 %
• Andel i interventionsgruppen: ≤ 5 %
• Typ I-fel (alfa): 5 %
• Effekt: 80%
• Förlustkvot: 10 %
• N referensgrupp: 100
• N interventionsgrupp: 100 Accepterar en alfarisk på 0,05 och en potens av 0,8 i en bilateral kontrast, 91 försökspersoner behövs i den första gruppen och 91 i den andra för att upptäcka skillnaden mellan två proportioner som är statistiskt signifikant, vilket för grupp 1 är förväntas vara andelen inlagda patienter är mer än 17 i kontrollgruppen och 5 % eller mindre i interventionsgruppen, för vilka, om man antar en procentandel av förlusterna på högst 10 % vid uppföljning, minst 100 patienter i varje gren. Båg-approximationen har använts.

Dataanalys och interimstudie För beräkningen av resultaten kommer applikationen Statistical Analysis System (SAS) att användas, som beräknar skillnaden i andelen för målen, den relativa risken samt dess statistiska signifikans.

En första interimsanalys kommer att utföras efter införandet av 50 % av de fall som krävs för sjukhusinläggning (93 fall utan tidigare inläggning). I händelse av att en statistiskt signifikant skillnad (p=0,05) har uppnåtts för immunplasmaarmen, kommer modifieringen av fördelningskvoten för patienter mellan båda armarna (adaptiv studie) att bedömas, eller avbrottet av studien i så fall. anser lämpligt. I händelse av att betydande oväntade biverkningar observeras kommer studien att avbrytas.

På samma sätt kommer i slutet av studien en analys av variablerna relaterade till resultatet (prognosdata vid diagnos) att utföras med hjälp av multipel linjär regressionsanalys.

Studiepatienter och plasmadonatorer Patienter 65 år eller äldre kommer att inkluderas, diagnostiserade med SARS-CoV-2 coronavirusinfektion, där inte mer än 7 dagar har förflutit sedan symtomdebuten eller diagnosen till plasmainfusion.

Inklusionskriterier:

• SARS-CoV-2-infektion, bekräftad genom polymeraskedjereaktionsamplifiering (PCR) eller teknik med liknande specificitet.
• Symtomdebut, eller positiv PCR (beroende på vilket som inträffar först) inom 7 dagar (168 timmar) före planerad plasmainfusion.
• 65 år eller äldre.
• Alla patienter, eller den vårdnadshavare som utsetts av domaren, i fallet med erkänd rättslig oförmåga, måste underteckna det informerade samtyckesdokumentet.

Exklusions kriterier:

• Mindre än 65 år
• Symtomdebut, eller positiv PCR (beroende på vilket som inträffar först), mer än 7 dagar (168 timmar) före planerad plasmainfusion.
• Svår demens, eller annan signifikant samsjuklighet, som genererar en allvarlig försämring av baslinjens funktionsstatus, med en förväntad livslängd på mindre än 6 månader.
• Deltagande i en annan klinisk prövning eller studie.
• Historik med allergi mot amotosalen eller psoralener Donatorselektion och plasmaferes

För urval av donatorer och plasmaferes, antas de nyligen utvecklade kriterierna av Scientific Committee for Transfusion Safety (CCST) vid hälsoministeriet Version 2.0 - 15 april 2020 "REKOMMENDATIONER FÖR ATT ERHÅLLA PLASMA FRÅN KONVALESCENTA COVID-19-GIVARE". Donatorer kommer att uppfylla standardkriterierna för bloddonation, förutom den senaste diagnosen SARS-CoV-2-infektion, och dessutom följande:

1. Undertecknade det specifika informerade samtyckesdokumentet för donation för rättegången. I händelse av att prövningen blir multicenter, kommer plasman från de donatorer som rekryteras av varje center att reserveras för de patienter som ingår i det, såvida det inte uttryckligen godkänns av de inblandade centran för specifika fall.
2. Har haft en SARS-CoV-2-infektion under de senaste 3 månaderna, bekräftad med PCR eller en teknik med liknande specificitet.
3. De fall som har visat på en mild infektion, utan bekräftelse med PCR, men som uppfyller kriterium 7 kan inkluderas.

4. Uppfyll båda kriterierna:

   1. Minst 14 dagar utan symtom
   2. Minst en negativ PCR för viralt RNA i de övre luftvägarna.
5. Har inte fått kortikosteroider den senaste veckan.
6. Förekomst av anti-COVID-19 immunglobulin G (IgG) antikroppar genom immunanalys eller liknande tillförlitlighet.
7. Den som har fyllt 18 år och helst under 60 år, men vid avprovning anses åldersintervallet kunna utökas till 65 år, förutsatt att donatorns allmänna tillstånd tillåter det. .
8. Företrädesvis kommer de att vara män som aldrig har fått transfusion.
9. Den plasma som erhålls från givaren kommer, när så är möjligt, att utsättas för inaktiveringsbehandling eller karantän.
10. Donatorn kommer att underteckna standarddokumentet för informerat samtycke för donation av plasma från det baskiska centrumet för transfusion och mänskliga vävnader i den baskiska autonoma regionen.

INTERCEPT™ blodsystem för plasma används för plasmainaktivering. Systemet använder en lösning av amotosalen.

Interventionsbehandlingar i studiens båda armar Alla patienter som ingår i studien kommer att få samma standardbehandling som bedöms vara lämplig när som helst, uppfattad som standardbehandling som fastställts när som helst av de riktlinjer som fastställts av Department of Health, eller av Direktoratet för Osakidetza, i varje ögonblick.

Behandling i interventionsgruppen:

Infusion av 300 cc rekonvalescent donatorplasma från COVID 19, administrerad inom mer än 168 timmar från början av symtomen

Behandling i kontrollgruppen:

För att studien ska vara blind krävs infusion av icke-konvalescent donatorplasma, som erhållits innan epidemin började, för att garantera frånvaron av anti-COVID-antikroppar i kontrollgruppens plasma.

Övervakning, registrering och kommunikation av biverkningar (AA), biverkningar (ADR) och allvarliga biverkningar (SAE) Alla skadliga medicinska händelser som inträffar hos en patient till vilken plasman har administrerats, även om de inte nödvändigtvis är orsaksrelaterade till sådana behandling, kommer att övervakas, registreras och rapporteras. Läkaren måste anteckna i journalen alla biverkningar, biverkningar och SAE som inträffar från det att patienten undertecknade det informerade samtycket tills 28 dagar har förflutit efter patientens senaste uppföljningsbesök i studien. Utvärdering av biverkningar: en kvalificerad läkare kommer att bedöma alla biverkningar med avseende på deras svårighetsgrad. De observerade negativa effekterna kommer att kommuniceras med de vanliga blodövervakningsmetoder som fastställts i lag (KUNLIGT DEKRET 1088/2005, av den 16 september, som fastställer de tekniska kraven och minimivillkoren för bloddonations- och transfusionscentra och tjänster). Dessutom kommer de observerade biverkningarna att rapporteras till den spanska myndigheten för läkemedel och hälsoprodukter.

Driftprocess

• En engångsdos av plasma (300 ml) immun anti-coronavirus eller inte, beroende på vad som motsvarar kommer att infunderas.
• Den samarbetande personalen kommer att lägga in initial- och uppföljningsdata i Red Cap baserat på informationen i Osabide, eller genom att prata med patienten per telefon för att klargöra eventuella tvivel.

Prognostiska variabler att samla in för varje fall

Baslinjedata vid studiestart (före plasmainfusion):

• Ålder vid diagnos av SARS CoV 2-infektion
• Sex

• Associerade sjukdomar:

  • Hypertoni
  • Diabetes
  • Cerebrovaskulär sjukdom
  • kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL)
• Sjukhusinläggning före plasmainfusion på grund av infektionskomplikationer (COVID--19) (Y/N)
• Analytiska prognostiska faktorer:
• Neutrofiler
• Lymfocyter
• D-dimerer
• Urea
• laktatdehydrogenas (LDH)
• glutamatoxaloacetattransaminas (GOT)
• glutamat-pyruvat transaminas (GPT)
• Totalt bilirubin
• Troponin T
• Prokalcitonin
• PCR
• Ferritin
• Fallkod
• WHO-skala plasmainfusionsdata
• Infusionsdatum
• Infusionsreaktion (J/N)
• Data om infusionsreaktionen (om tillämpligt)
• Period av donatorinfektion vid immunplasma
• Plasmatyp (immun; kontroll)

• Neutraliserande antikroppstiter Evolutionära variabler att samla in för varje fall Dagar +7, +14, +28 och +120 efter plasmainfusion (28 dagar för sjukhusinläggning eller klinisk utveckling och 120 dagar för mortalitet)

  • Datum (för inspelad data)
  • Klinisk situation (WHO-skalan) den 7:e, 14:e och 28:e dagen efter plasmainfusion
  • Inlagd på sjukhus (J/N) Analytisk profil dagar +7, +14 och +28 efter infusionen.
• Neutrofiler
• Lymfocyter
• D-dimerer
• Urea
• laktatdehydrogenas (LDH)
• glutamatoxaloacetattransaminas (GOT)
• glutamat-pyruvat transaminas (GPT)
• Totalt bilirubin
• Troponin T
• Prokalcitonin
• PCR
• Ferritin Slutliga data (dag +28; dag +120 för dödlighet)
• datadatum
• Specifik anti-COVID 19-behandling mottogs, förutom plasma.
• Avliden (J/N)
• Dödsdatum i ditt fall
• Angett (J/N)
• Inträdesdatum i ditt fall
• Utskrivningsdatum i ditt fall
• Orsak till utskrivning (läkt eller förbättrad; avliden; annat) ANALYS AV DATA Inledningsvis kommer homogeniseringen av data för de två grupperna av studier att utvärderas. Klassiska statistiska tester kommer att tillämpas, såsom Wilcoxons icke-parametriska test för jämförelse av medelvärden för kontinuerliga variabler, såväl som Chi-kvadrattestet (eller Fishers exakta test) för att utvärdera sambandet mellan kategoriska variabler.

Resultatvariablerna är:

1. Sjukhusinläggning (bland patienter vars inläggning inte var indicerad före plasmainfusion
2. Kliniskt förlopp: Förbättring/stabil/försämring av sjukdomen den 7:e och 14:e dagen efter plasmainfusion.
3. Dödlighet (på sjukhus och utanför sjukhus)
4. Komplikationer och/eller negativa effekter av plasma. För att bestämma de prediktiva faktorerna för sjukhusinläggning kommer Poisson-regression och/eller negativa binomialmodeller att utvecklas, enligt samma procedur som nämnts ovan.

Alla beräkningar kommer att utföras med SAS System v9.4 statistiska paket och statistisk signifikans kommer att beaktas när p<0,05.