Účinnost infuze dárcovské plazmy u infekce COVID-19

Cíle Primární cíle Zhodnotit, zda je či není lepší infuze infuze imunitní plazmy proti COVID oproti placebu (neimunitní plazma) pacientům starším 65 let, kteří byli nedávno infikováni koronavirem SARS CoV 2, aby se zabránilo progresi do těžkých forem onemocnění s přijetím do nemocnice.

Sekundární cíle Zhodnotit, zda intervence zlepšuje klinický vývoj cílového pacienta.

• Zlepšení onemocnění je považováno za snížení na stupnici WHO.
• Zhoršení onemocnění je považováno za vzestup na stupnici WHO
• Za stabilní onemocnění se považují ty případy, kdy nejsou splněna kritéria pro zlepšení nebo zhoršení onemocnění.

Návrh metodiky Prospektivní, randomizovaná (1:1; experimentální skupina: kontrolní skupina), dvojitě zaslepená studie, ve které lékaři předepisující léčbu a ti, kteří hodnotí výsledky, neznají léčbu, kterou pacient dostává.

Rekonvalescentní plazma bude porovnána s čerstvou zmrazenou plazmou, která je k dispozici v baskickém transfuzním a tkáňovém centru baskické autonomní komunity (CVTTH), získaná před 31. 12. 2019.

Velikost vzorku pro hlavní cíl Pro výpočet velikosti vzorku se předpokládá, že míra přijetí do nemocnic v této věkové skupině je 17 %, získaná z databáze nemocnice Galdakao během druhého vrcholu pandemie (od 15. 6. 2020 do 9. /8/2020).

Předpokládají se následující proměnné:

• Existuje pouze jedno experimentální rameno
• Poměr případů: kontroly: 1:1
• Podíl v referenční skupině: >17 %
• Podíl v intervenční skupině: ≤ 5 %
• Chyba typu I (alfa): 5 %
• Výkon: 80 %
• Poměr ztrát: 10 %
• N referenční skupina: 100
• N intervenční skupina: 100 Při přijetí alfa rizika 0,05 a síly 0,8 v bilaterálním kontrastu je zapotřebí 91 subjektů v první skupině a 91 ve druhé, aby bylo možné detekovat jako statisticky významný rozdíl mezi dvěma podíly, což je pro skupinu 1 očekávaný podíl přijatých pacientů je více než 17 v kontrolní skupině a 5 % nebo méně v intervenční skupině, pro kterou, za předpokladu procenta ztrát nepřesahujících 10 % ve sledování, je alespoň 100 pacientů v každá větev. Byla použita arcsinusová aproximace.

Analýza dat a průběžná studie Pro výpočet výsledků bude použita aplikace Statistical Analysis System (SAS), která vypočítává rozdíl v podílu k cílům, relativní riziko i jeho statistickou významnost.

První průběžná analýza bude provedena po zadání 50 % případů nezbytných pro přijetí do nemocnice (93 případů bez předchozího přijetí). V případě, že bylo dosaženo statisticky významného rozdílu (p=0,05) pro větev s imunitní plazmou, bude posouzena úprava distribučního poměru pacientů mezi oběma větvemi (adaptivní studie), případně přerušení studie. považuje za vhodné. V případě, že budou pozorovány významné neočekávané nepříznivé účinky, studie bude přerušena.

Podobně bude na konci studie provedena analýza proměnných souvisejících s výsledkem (prognostická data při diagnóze) pomocí vícenásobné lineární regresní analýzy.

Pacienti ve studii a dárci plazmy Budou zahrnuti pacienti ve věku 65 let nebo starší s diagnózou koronavirové infekce SARS-CoV-2, u které neuplynulo více než 7 dní od nástupu příznaků nebo diagnózy do infuze plazmy.

Kritéria pro zařazení:

• Infekce SARS-CoV-2 potvrzená amplifikací polymerázové řetězové reakce (PCR) nebo technikou podobné specifičnosti.
• Nástup příznaků nebo pozitivní PCR (podle toho, co nastane dříve) do 7 dnů (168 hodin) před plánovanou infuzí plazmy.
• 65 let nebo starší.
• Všichni pacienti nebo opatrovník jmenovaný soudcem v případě uznané soudní nezpůsobilosti musí podepsat dokument informovaného souhlasu.

Kritéria vyloučení:

• Méně než 65 let
• Nástup příznaků nebo pozitivní PCR (podle toho, co nastane dříve), více než 7 dní (168 hodin) před plánovanou infuzí plazmy.
• Těžká demence nebo jiná významná komorbidita, která generuje vážné zhoršení výchozího funkčního stavu s očekávanou délkou života méně než 6 měsíců.
• Účast v jiné klinické studii nebo studii.
• Anamnéza alergie na amotosalen nebo psoralen Výběr dárce a plazmaferéza

Pro výběr dárců a plazmaferézu jsou přijata nedávná kritéria vyvinutá Vědeckým výborem pro bezpečnost transfuzí (CCST) Ministerstva zdravotnictví verze 2.0 – 15. dubna 2020 „DOPORUČENÍ PRO ZÍSKÁVÁNÍ PLAZMY OD DÁRCE COVID-19 v rekonvalescenci“. Dárci budou splňovat standardní kritéria pro dárcovství krve, kromě nedávné diagnózy infekce SARS-CoV-2 a navíc následující:

1. Podepsal konkrétní dokument informovaného souhlasu s darováním pro zkoušku. V případě, že se studie stane multicentrickou, bude plazma dárců přijatých každým centrem rezervována pro pacienty, kteří jsou do ní zařazeni, pokud to zainteresovaná centra pro konkrétní případy výslovně neschválí.
2. Mít infekci SARS-CoV-2 v posledních 3 měsících potvrzenou PCR nebo technikou podobné specificity.
3. Mohou být zahrnuty ty případy, které vykazovaly mírnou infekci, bez potvrzení PCR, ale které splňují kritérium 7.

4. Splň obě kritéria:

   1. Minimálně 14 dní bez příznaků
   2. Alespoň jedna negativní PCR pro virovou RNA v horních cestách dýchacích.
5. Poslední týden jsem nedostal kortikosteroidy.
6. Přítomnost protilátek proti COVID-19 imunoglobulinu G (IgG) pomocí imunotestu nebo podobné spolehlivosti.
7. těm, kteří dosáhli 18 let a nejlépe mladších 60 let, i když v případě vyřazení se má za to, že věkové rozmezí lze rozšířit až na 65 let, pokud to celkový stav dárce umožňuje .
8. Přednostně to budou muži, kteří nikdy nedostali transfuzi.
9. Plazma získaná od dárce bude, kdykoli to bude možné, podrobena inaktivačnímu ošetření nebo karanténě.
10. Dárce podepíše standardní dokument informovaného souhlasu s darováním plazmy z Baskického centra pro transfuzi a lidské tkáně Baskické autonomní komunity.

K inaktivaci plazmy se používá systém INTERCEPT™ Blood System for Plasma. Systém využívá roztok amotosalenu.

Intervenční léčby v obou větvích studie Všichni pacienti zahrnutí do studie dostanou stejnou standardní léčbu, která je kdykoli považována za vhodnou, chápána jako standardní léčba, která byla kdykoli stanovena pokyny stanovenými ministerstvem zdravotnictví nebo Ředitelství Osakidetza v každém okamžiku.

Léčba v intervenční skupině:

Infuze 300 ml rekonvalescentní dárcovské plazmy z COVID 19, podaná během více než 168 hodin od nástupu příznaků

Léčba v kontrolní skupině:

Aby byla studie zaslepená, je nutná infuze plazmy dárců bez rekonvalescence, získané před začátkem epidemie, aby byla zaručena nepřítomnost protilátek proti COVID v plazmě kontrolní skupiny.

Monitorování, zaznamenávání a sdělování nežádoucích příhod (AA), nežádoucích reakcí na léky (ADR) a závažných nežádoucích příhod (SAE) Jakákoli škodlivá lékařská událost, ke které dojde u pacienta, kterému byla podána plazma, i když nemusí nutně s takovou příčinou souviset. léčba, budou monitorovány, zaznamenávány a hlášeny. Lékař musí do lékařského záznamu zaznamenat všechny AE, ADR a SAE, které se vyskytnou od doby, kdy pacient podepsal informovaný souhlas, až do uplynutí 28 dnů od poslední následné návštěvy pacienta v rámci studie. Hodnocení nežádoucích příhod: kvalifikovaný lékař posoudí všechny nežádoucí příhody s ohledem na jejich závažnost. Pozorované nežádoucí účinky budou sděleny obvyklými prostředky hemovigilance stanovenými zákonem (KRÁLOVSKÝ VYHLÁŠENÍ 1088/2005 ze dne 16. září, kterým se stanoví technické požadavky a minimální podmínky pro dárcovství krve a transfuzní střediska a služby). Kromě toho budou pozorované nežádoucí účinky hlášeny Španělské agentuře pro léčiva a zdravotnické produkty.

Provozní proces

• Jedna dávka plazmy (300 ml) imunitního antikoronaviru nebo ne, v závislosti na tom, co odpovídá, bude infuzí.
• Spolupracující personál zadá počáteční a následná data do červené čepice na základě informací obsažených v Osabide nebo telefonickým rozhovorem s pacientem za účelem vyjasnění jakýchkoli pochybností.

Prognostické proměnné pro každý případ

Výchozí údaje při vstupu do studie (před infuzí plazmy):

• Věk v době diagnózy infekce SARS CoV 2
• Sex

• Přidružené nemoci:

  • Hypertenze
  • Diabetes
  • Cerebrovaskulární choroby
  • chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN)
• Příjem do nemocnice před infuzí plazmy kvůli komplikacím infekce (COVID-19) (A/N)
• Analytické prognostické faktory:
• Neutrofily
• Lymfocyty
• D-dimery
• Močovina
• laktátdehydrogenáza (LDH)
• glutamát oxaloacetát transamináza (GOT)
• glutamát-pyruvát transamináza (GPT)
• Celkový bilirubin
• Troponin T
• Prokalcitonin
• PCR
• Feritin
• Kód případu
• Údaje o plazmové infuzi na stupnici WHO
• Datum infuze
• Infuzní reakce (A/N)
• Údaje o infuzní reakci (pokud jsou použitelné)
• Období infekce dárce v případě imunitní plazmy
• Typ plazmy (imunitní, kontrolní)

• Titr neutralizačních protilátek Evoluční proměnné, které se mají shromáždit pro každý případ Ve dnech +7, +14, +28 a +120 po infuzi plazmy (28 dní pro přijetí do nemocnice nebo klinický vývoj a 120 dní pro mortalitu)

  • Datum (zaznamenaných dat)
  • Klinická situace (stupnice WHO) 7., 14. a 28. den po infuzi plazmy
  • Přijetí do nemocnice (A/N) Analytický profil dny +7, +14 a +28 po infuzi.
• Neutrofily
• Lymfocyty
• D-dimery
• Močovina
• laktátdehydrogenáza (LDH)
• glutamát oxaloacetát transamináza (GOT)
• glutamát-pyruvát transamináza (GPT)
• Celkový bilirubin
• Troponin T
• Prokalcitonin
• PCR
• Feritin Konečná data (den +28; den +120 pro mortalitu)
• datum data
• Kromě plazmy byla podána specifická léčba proti COVID 19.
• Zesnulý (A/N)
• Datum úmrtí ve vašem případě
• Zadáno (A/N)
• Datum vstupu ve vašem případě
• Datum propuštění ve vašem případě
• Důvod propuštění (uzdravený nebo zlepšený; zemřelý; jiný) ANALÝZA ÚDAJŮ Nejprve bude vyhodnocena homogenizace údajů týkajících se dvou skupin studií. Budou aplikovány klasické statistické testy, jako jsou Wilcoxonovy neparametrické testy pro srovnání průměrů spojitých proměnných, dále Chí-kvadrát test (nebo Fisherův exaktní test) pro hodnocení asociace mezi kategoriálními proměnnými.

Výsledné proměnné jsou:

1. Příjem do nemocnice (mezi pacienty, jejichž přijetí nebylo indikováno před infuzí plazmy
2. Klinický průběh: Zlepšení / stabilizace / zhoršení onemocnění 7. a 14. den po infuzi plazmy.
3. Úmrtnost (v nemocnici a mimo nemocnici)
4. Komplikace a/nebo nežádoucí účinky plazmy. Ke stanovení prediktivních faktorů přijetí do nemocnice budou vyvinuty Poissonovy regresní a/nebo negativní binomické modely podle stejného postupu uvedeného výše.

Všechny výpočty budou provedeny se statistickým balíkem SAS System v9.4 a statistická významnost bude zvážena, když p<0,05.