Wirksamkeit der Infusion von Spenderplasma bei einer COVID-19-Infektion

Ziele Primäre Ziele Bewertung der Überlegenheit oder Nichtüberlegenheit der Infusion von Anti-COVID-Immunplasma-Infusion gegenüber einem Placebo (Nicht-Immunplasma) bei Patienten über 65 Jahren, die kürzlich mit dem SARS-CoV-2-Coronavirus infiziert wurden, um ein Fortschreiten zu schweren Formen zu verhindern der Krankheit mit Krankenhauseinweisung.

Sekundäre Ziele Beurteilung, ob die Intervention die klinische Entwicklung des Zielpatienten verbessert.

• Eine Besserung der Erkrankung wird auf der WHO-Skala als Abnahme angesehen.
• Die Verschlechterung der Krankheit gilt als Aufstieg der WHO-Skala
• Als stabil gilt die Erkrankung, bei der die Kriterien für eine Besserung oder Verschlechterung der Erkrankung nicht erfüllt sind.

Methodik Design Prospektive, randomisierte (1:1; Experimentalgruppe: Kontrollgruppe), doppelblinde Studie, bei der die Ärzte, die die Behandlungen verschreiben, und diejenigen, die die Ergebnisse beurteilen, die Behandlung des Patienten nicht kennen.

Das Rekonvaleszenzplasma wird mit frischem gefrorenem Plasma verglichen, das im baskischen Transfusions- und Gewebezentrum der baskischen Autonomen Gemeinschaft (CVTTH) erhältlich ist und vor dem 31.12.2019 erhalten wurde.

Stichprobengröße für das Hauptziel Zur Berechnung der Stichprobengröße wird angenommen, dass die Krankenhauseinweisungsrate in dieser Altersgruppe 17 % beträgt, ermittelt aus der Datenbank des Galdakao-Krankenhauses während des zweiten Höhepunkts der Pandemie (vom 15.06.2020 bis zum 09.09.2020). /8/2020).

Es werden folgende Variablen angenommen:

• Es gibt nur einen experimentellen Arm
• Verhältnis Fälle: Kontrollen: 1:1
• Anteil in Referenzgruppe: >17 %
• Anteil in der Interventionsgruppe: ≤ 5 %
• Fehler 1. Art (Alpha): 5 %
• Leistung: 80 %
• Verlustquote: 10 %
• N Referenzgruppe: 100
• N Interventionsgruppe: 100 Unter Annahme eines Alpha-Risikos von 0,05 und einer Power von 0,8 in einem bilateralen Kontrast werden 91 Probanden in der ersten Gruppe und 91 in der zweiten Gruppe benötigt, um den Unterschied zwischen zwei Anteilen, der für Gruppe 1 gilt, als statistisch signifikant zu erkennen Voraussichtlich beträgt der Anteil der aufgenommenen Patienten mehr als 17 in der Kontrollgruppe und 5 % oder weniger in der Interventionsgruppe, für die, unter der Annahme eines prozentualen Verlusts von nicht mehr als 10 % in der Nachsorge, mindestens 100 Patienten in Frage kommen jeder Zweig. Es wurde die Arcussinus-Näherung verwendet.

Datenanalyse und Zwischenstudie Für die Berechnung der Ergebnisse wird die Anwendung Statistical Analysis System (SAS) verwendet, die die Differenz des Anteils für die Ziele, das relative Risiko sowie seine statistische Signifikanz berechnet.

Eine erste Zwischenanalyse wird nach Aufnahme von 50 % der für eine Krankenhausaufnahme notwendigen Fälle (93 Fälle ohne vorherige Aufnahme) durchgeführt. Falls für den Immunplasma-Arm ein statistisch signifikanter Unterschied (p=0,05) erreicht wurde, wird die Änderung des Verteilungsverhältnisses der Patienten zwischen beiden Armen (adaptive Studie) beurteilt, bzw. die Unterbrechung der Studie, falls dies der Fall ist. für angemessen hält. Falls signifikante unerwartete Nebenwirkungen beobachtet werden, wird die Studie abgebrochen.

Ebenso erfolgt am Ende der Studie eine Analyse der ergebnisrelevanten Variablen (Prognosedaten bei Diagnose) mittels multipler linearer Regressionsanalyse.

Studienpatienten und Plasmaspender Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter werden eingeschlossen, bei denen eine SARS-CoV-2-Coronavirus-Infektion diagnostiziert wurde und bei der seit dem Auftreten der Symptome oder der Diagnose der Plasmainfusion nicht mehr als 7 Tage vergangen sind.

Einschlusskriterien:

• SARS-CoV-2-Infektion, bestätigt durch Polymerase-Kettenreaktions-Amplifikation (PCR) oder Technik ähnlicher Spezifität.
• Symptombeginn oder positive PCR (je nachdem, was zuerst eintritt) innerhalb von 7 Tagen (168 Stunden) vor der geplanten Plasmainfusion.
• 65 Jahre oder älter.
• Alle Patienten bzw. der vom Richter bestellte Betreuer bei anerkannter Geschäftsunfähigkeit müssen die Einverständniserklärung unterschreiben.

Ausschlusskriterien:

• Unter 65 Jahre alt
• Symptombeginn oder positive PCR (je nachdem, was zuerst eintritt) mehr als 7 Tage (168 Stunden) vor der geplanten Plasmainfusion.
• Schwere Demenz oder andere signifikante Komorbidität, die zu einer schwerwiegenden Verschlechterung des funktionellen Ausgangszustands führt, mit einer Lebenserwartung von weniger als 6 Monaten.
• Teilnahme an einer anderen klinischen Prüfung oder Studie.
• Vorgeschichte einer Allergie gegen Amotosalen oder Psoralene Spenderauswahl und Plasmapherese

Für die Auswahl von Spendern und die Plasmapherese werden die kürzlich vom Wissenschaftlichen Ausschuss für Transfusionssicherheit (CCST) des Gesundheitsministeriums Version 2.0 – 15. April 2020 entwickelten Kriterien „EMPFEHLUNGEN ZUM GEWINNEN VON PLASMA VON REKONVALESZENTEN COVID-19-SPENDERN“ übernommen. Spender erfüllen die Standardkriterien für Blutspenden, mit Ausnahme der kürzlich diagnostizierten SARS-CoV-2-Infektion, und zusätzlich Folgendes:

1. Unterzeichnete das spezifische Einverständniserklärungsdokument für die Spende für die Studie. Für den Fall, dass die Studie multizentrisch wird, wird das Plasma der von jedem Zentrum rekrutierten Spender für die darin eingeschlossenen Patienten reserviert, es sei denn, die beteiligten Zentren haben dies ausdrücklich für bestimmte Fälle vereinbart.
2. Eine SARS-CoV-2-Infektion in den letzten 3 Monaten gehabt haben, bestätigt durch PCR oder eine Technik ähnlicher Spezifität.
3. Die Fälle, die eine leichte Infektion ohne Bestätigung durch PCR gezeigt haben, aber Kriterium 7 erfüllen, können eingeschlossen werden.

4. Beide Kriterien erfüllen:

   1. Mindestens 14 Tage ohne Symptome
   2. Mindestens eine negative PCR für virale RNA in den oberen Atemwegen.
5. In der letzten Woche keine Kortikosteroide erhalten haben.
6. Vorhandensein von Anti-COVID-19-Immunglobulin-G (IgG)-Antikörpern durch Immunoassay oder ähnliche Zuverlässigkeit.
7. Diejenigen, die das 18. Lebensjahr und vorzugsweise das 60. Lebensjahr vollendet haben, obwohl im Falle einer Deaktivierung davon ausgegangen wird, dass die Altersspanne auf 65 Jahre erweitert werden kann, sofern der Allgemeinzustand des Spenders dies zulässt .
8. Vorzugsweise handelt es sich um Männer, die noch nie eine Transfusion erhalten haben.
9. Das vom Spender gewonnene Plasma wird nach Möglichkeit einer Inaktivierungsbehandlung oder Quarantäne unterzogen.
10. Der Spender unterzeichnet die standardmäßige Einwilligungserklärung für die Plasmaspende des baskischen Zentrums für Transfusion und menschliches Gewebe der baskischen Autonomen Gemeinschaft.

Das INTERCEPT™ Blood System for Plasma wird zur Plasmainaktivierung verwendet. Das System verwendet eine Lösung von Amotosalen.

Interventionsbehandlungen in beiden Armen der Studie Alle in die Studie eingeschlossenen Patienten erhalten die gleiche Standardbehandlung, die jederzeit als angemessen erachtet wird, wobei als Standardbehandlung zu verstehen ist, die zu einem beliebigen Zeitpunkt durch die vom Gesundheitsministerium oder vom Gesundheitsministerium festgelegten Richtlinien festgelegt wurde Direktion Osakidetza, in jedem Moment.

Behandlung in der Interventionsgruppe:

Infusion von 300 ml Rekonvaleszenten-Spenderplasma von COVID 19, verabreicht innerhalb von mehr als 168 Stunden nach Auftreten der Symptome

Behandlung in der Kontrollgruppe:

Damit die Studie blind ist, ist die Infusion von nicht genesenem Spenderplasma, das vor Beginn der Epidemie gewonnen wurde, erforderlich, um das Fehlen von Anti-COVID-Antikörpern im Plasma der Kontrollgruppe zu gewährleisten.

Überwachung, Aufzeichnung und Kommunikation von unerwünschten Ereignissen (AA), unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAE) Jedes nachteilige medizinische Ereignis, das bei einem Patienten auftritt, dem das Plasma verabreicht wurde, obwohl es nicht notwendigerweise in ursächlichem Zusammenhang damit steht Behandlung, werden überwacht, aufgezeichnet und gemeldet. Der Arzt muss in der Krankenakte alle UEs, UAWs und SUEs aufzeichnen, die ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung durch den Patienten bis zum Ablauf von 28 Tagen nach dem letzten Nachsorgebesuch des Patienten innerhalb der Studie aufgetreten sind. Bewertung unerwünschter Ereignisse: Ein qualifizierter Arzt bewertet alle unerwünschten Ereignisse hinsichtlich ihrer Schwere. Die beobachteten unerwünschten Wirkungen werden durch die üblichen gesetzlich festgelegten Hämovigilanz-Mittel mitgeteilt (KÖNIGLICHES DEKRET 1088/2005 vom 16. September, das die technischen Anforderungen und Mindestbedingungen für Blutspende- und Transfusionszentren und -dienste festlegt). Darüber hinaus werden die beobachteten Nebenwirkungen der spanischen Agentur für Arzneimittel und Gesundheitsprodukte gemeldet.

Betriebsprozess

• Eine Einzeldosis Plasma (300 ml) Immun-Anti-Coronavirus oder nicht, je nachdem, was entspricht, wird infundiert.
• Das kooperierende Personal wird die Anfangs- und Folgedaten auf der Grundlage der in Osabide enthaltenen Informationen in Red Cap eingeben oder telefonisch mit dem Patienten sprechen, um etwaige Zweifel zu klären.

Prognostische Variablen, die für jeden Fall zu sammeln sind

Baseline-Daten bei Studieneintritt (vor Plasmainfusion):

• Alter bei Diagnose einer SARS-CoV-2-Infektion
• Sex

• Begleiterkrankungen:

  • Hypertonie
  • Diabetes
  • Zerebrovaskuläre Krankheit
  • Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD)
• Krankenhauseinweisung vor Plasmainfusion aufgrund von Infektionskomplikationen (COVID--19) (J/N)
• Analytische Prognosefaktoren:
• Neutrophile
• Lymphozyten
• D-Dimere
• Harnstoff
• Laktatdehydrogenase (LDH)
• Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (GOT)
• Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT)
• Gesamt-Bilirubin
• Troponin T
• Procalcitonin
• PCR
• Ferritin
• Fallcode
• Plasmainfusionsdaten nach WHO-Skala
• Datum der Infusion
• Infusionsreaktion (J/N)
• Daten der Infusionsreaktion (falls zutreffend)
• Zeitraum der Spenderinfektion bei Immunplasma
• Plasmatyp (Immun; Kontrolle)

• Neutralisierender Antikörpertiter Evolutionäre Variablen, die für jeden Fall zu sammeln sind An den Tagen +7, +14, +28 und +120 nach der Plasmainfusion (28 Tage für Krankenhausaufnahme oder klinische Entwicklung und 120 Tage für Mortalität)

  • Datum (der aufgezeichneten Daten)
  • Klinische Situation (WHO-Skala) am 7., 14. und 28. Tag nach Plasmainfusion
  • Eingeliefert ins Krankenhaus (J/N) Analyseprofil Tage +7, +14 und +28 nach der Infusion.
• Neutrophile
• Lymphozyten
• D-Dimere
• Harnstoff
• Laktatdehydrogenase (LDH)
• Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (GOT)
• Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT)
• Gesamt-Bilirubin
• Troponin T
• Procalcitonin
• PCR
• Ferritin Endgültige Daten (Tag +28; Tag +120 für Sterblichkeit)
• Daten Datum
• Zusätzlich zu Plasma eine spezifische Anti-COVID-19-Behandlung erhalten.
• Verstorben (J/N)
• Todestag in Ihrem Fall
• Eingegeben (J/N)
• Eintrittsdatum in Ihrem Fall
• Datum der Entlassung in Ihrem Fall
• Entlassungsgrund (geheilt oder gebessert; verstorben; sonstiges) DATENANALYSE Zunächst wird die Homogenisierung der Daten der beiden Studiengruppen evaluiert. Es werden klassische statistische Tests angewendet, wie z. B. die nichtparametrischen Tests von Wilcoxon zum Vergleich von Mittelwerten kontinuierlicher Variablen sowie der Chi-Quadrat-Test (oder der exakte Test von Fisher) zur Bewertung des Zusammenhangs zwischen kategorialen Variablen.

Die Ergebnisvariablen sind:

1. Krankenhauseinweisung (bei Patienten, deren Einweisung vor der Plasmainfusion nicht angezeigt war
2. Klinischer Verlauf: Besserung / Stabilisierung / Verschlechterung der Erkrankung am 7. und 14. Tag nach Plasmainfusion.
3. Sterblichkeit (im Krankenhaus und außerhalb des Krankenhauses)
4. Komplikationen und/oder Nebenwirkungen von Plasma. Um die prädiktiven Faktoren einer Krankenhauseinweisung zu bestimmen, werden Poisson-Regressions- und/oder negative Binomialmodelle nach dem gleichen oben beschriebenen Verfahren entwickelt.

Alle Berechnungen werden mit dem Statistikpaket SAS System v9.4 durchgeführt und die statistische Signifikanz wird berücksichtigt, wenn p<0,05.