肉腫に対するデュルバルマブとセルメチニブおよびブロモドメイン阻害剤の試験

包含基準:

包含基準 年齢: 18 歳以上 体重: >30 kg 少なくとも 12 週間の平均余命

パート A および B (フェーズ 1): 組織学的に確認された、以下のサブタイプの軟部組織または骨肉腫の患者:

• MFH/未分化多形肉腫
• 未分類の肉腫
• 横紋筋肉腫
• 悪性末梢神経鞘腫瘍（MPNST）
• 骨肉腫
• ユーイングまたはユーイング様肉腫
• 滑膜肉腫
• 線維形成性小円形青色細胞腫瘍 (DSRCT)

患者は、標準治療に難治性である疾患が進行しているか、実証されている必要があります。

標準治療が存在しない患者が適格です。

パート C (フェーズ 2): MPNST に関連する進行性、再発性、切除不能または転移性 NF の患者。

測定可能な疾患:

患者は、評価可能または測定可能な疾患 (フェーズ 1) および RECISTv1.1 による測定可能な疾患 (フェーズ 2) を持っている必要があります。

• 患者は、この研究に参加する前に、以前のすべての化学療法、免疫療法、または放射線療法の急性毒性効果から完全に回復している必要があります。ただし、慢性グレード1の毒性および脱毛症は除きます。
• -患者が研究に参加する前に受けた可能性のある以前の化学療法レジメンの数に制限はありません。
• 骨髄抑制化学療法：すべての骨髄抑制抗がん剤の最終投与は、少なくとも3週間（21日以上）である必要があり、研究登録前のニトロソウレアの場合は42日です。
• 免疫療法：免疫療法（モノクローナル抗体またはワクチン）の最終投与は、研究登録の少なくとも4週間前でなければなりません。
• 生物学的製剤（抗がん剤）：患者のがんの治療のためのすべての生物学的製剤（レチノイドやチロシンキナーゼ阻害剤など）の最終投与は、研究登録の少なくとも7日前でなければなりません。 悪性肉腫の治療に使用されるMEK、Ras、またはRaf阻害剤による以前の治療は許可されていません。 -網状神経線維腫や神経膠腫などの他の腫瘍に対するMEK、Ras、またはRaf阻害剤の以前の治療は許可されています。
• 放射線療法：骨（骨盤、脊椎、頭蓋骨）を含む骨髄の25％以上への放射線の最後の線量は、研究の少なくとも4週間前でなければなりません
• 放射線療法：骨（骨盤、脊椎、頭蓋骨）を含む骨髄の25％以上への放射線の最後の線量は、研究登録の少なくとも4週間前でなければなりません。 他のすべての局所緩和（制限されたポート）放射線の最後の線量は、研究に参加する少なくとも2週間前でなければなりません。
• 幹細胞移植。 -自家幹細胞移植後少なくとも2か月。
• 成長因子。 フィルグラスチム、サルグラモスチム、エリスロポエチンなどのコロニー刺激因子の最終投与は、研究登録の少なくとも1週間前でなければならず、ペグフィルグラスチムなどの長時間作用型コロニー刺激因子の最終投与は、少なくとも2週間前でなければなりませんエントリーの勉強。
• カルノフスキー パフォーマンス レベル ≥ 50% (付録 II を参照)。
• 麻痺または運動機能低下のために歩くことができないが、車椅子を使用できる患者は、パフォーマンススコアを計算する目的で歩行可能と見なされます。

ヘモグロビン≧9.0g/dL（輸血可）

• 1000/μL以上の末梢絶対好中球数（ANC）
• -血小板数≥100,000 / µL（輸血に依存しない（登録前の少なくとも7日以内に輸血なし））
• 総ビリルビンは、通常の上限の 1.5 倍以下でなければなりません (ULN)
• SGOT (AST)/SGPT (ALT) は、肝転移が存在しない限り、ULN の 3.0 倍以下でなければなりません。その場合、ULN の 5 倍以下でなければなりません。

腎機能:

血清クレアチニン≦ULNの1.5倍、または測定されたクレアチニンクリアランスが50mL/分を超えるか、Cockcroft-Gault式（Cockgraft and Gault 1976）またはクレアチニンクリアランスを決定するための24時間の尿収集によるクレアチニンクリアランスの計算値が50mL/分を超える

• -正常な駆出率（ECHOまたは心臓MRI）≥53％（または施設の正常値。範囲が指定されている場合は、範囲の上限値が使用されます）
• QTC または QTcF ≤ 450msec

出産の可能性のある肥沃な男性と女性は、効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります。

出産の可能性のある女性参加者は、以下に詳述するように、スクリーニング時から研究中止後3か月まで、非常に効果的な避妊を積極的に実践する必要があります。

彼らは授乳中ではなく、投与開始前に妊娠検査で陰性でなければなりません。

女性参加者が出産の可能性がないと見なされるためには、次のいずれかを満たす必要があります。

閉経後の女性は、50 歳以上で、すべての外因性ホルモン療法の中止後少なくとも 12 か月間無月経がある女性、または外因性ホルモン療法の中止後少なくとも 12 か月間無月経がある 50 歳未満の女性として定義されます。 、および施設の閉経後の範囲の血清卵胞刺激ホルモン（FSH）および黄体形成ホルモン（LH）レベルを持っています。

また

• -子宮摘出術、両側卵巣摘出術、または両側卵管摘出術による不可逆的な外科的滅菌の記録がある（卵管結紮は除く）
• -医学的に確認された、不可逆的な早発卵巣不全がある。

避妊の非常に効果的な方法は次のとおりです。

• 酢酸メドロキシプロゲステロンデポー注射剤（Depo-proveraTM）の使用。 （注：治験薬がその有効性を低下させる可能性があるかどうかは現在不明であるため、他の経口、注射、または埋め込みホルモン避妊法の使用は非常に効果的であるとは見なされません）
• 銅バンドの子宮内避妊器具 (IUD) または子宮内システム (IUS) の留置
• 両側卵管結紮
• 精管切除されたパートナー

バリア方法には次のものがあります。

密閉キャップ (例: 横隔膜または子宮頸部/ボールト キャップ) と殺精子剤

男性の参加者は、外科的に無菌であるか、研究中および出産の可能性のある女性と性的に活発な場合は、薬物療法の最後の投与から3か月間、効果的なバリア避妊法を使用する意思がある必要があります。 行われなかった場合、薬物療法を受ける前に精子を保存することは、子供を持つことを希望する男性の参加者に勧められます.

男性被験者は、薬物療法の中止中および中止から90日まで精子提供を控えることに同意する必要があります。

CNS DISEASE: 中枢神経系疾患の患者は、CNS 転移性疾患の部位に対して以前に放射線療法または手術を受けており、4 週間で臨床的進行または安定した疾患の証拠がない場合、適格または登録です。

除外基準：以下を除く別の原発性悪性腫瘍の病歴

• -治癒目的で治療され、既知の活動性疾患がない悪性腫瘍 研究登録の5年以上前
• -適切に治療された非黒色腫皮膚がんまたは悪性黒子で、疾患の証拠がない
• -適切に治療された上皮内癌で、疾患の証拠がない
• -安定した光路神経膠腫または低悪性度神経膠腫で、積極的な治療を受けていない

軟髄膜癌腫症の病歴。

他の抗がん剤を投与されている患者は対象外です。

丸薬を丸ごと飲み込めない患者。

-同種臓器移植の歴史。

-研究登録前14日以内の免疫抑制薬の現在または以前の使用。 以下は、この基準の例外です。

鼻腔内、吸入、局所ステロイドまたは局所ステロイド注射（例えば、関節内注射）

プレドニゾンまたはその同等物の10mg /日を超えない生理学的用量で使用される全身性コルチコステロイド。

過敏症反応の前投薬としてのステロイド（例：CTスキャンの前投薬）。

患者は、試験開始から 4 週間以内または試験期間中は、弱毒生ワクチンによる予防接種を受けるべきではありません。

-薬物療法を開始する前の最低4週間以内の最近の大手術。 血管アクセス装置の配置、経皮的腫瘍生検、または骨髄は、主要な外科的処置とは見なされず、治験薬を開始するまでの最短期間はありません。

-既知の重度および/または制御されていない医学療法が必要な患者。

条件または研究への参加に影響を与える可能性のあるその他の条件:

• ヘモグロビンおよび肺胞容量で補正された正常予測値の 50% であるスパイロメトリーおよび DLCO として定義される重度の肺機能障害、および/または室内空気での安静時の O2 飽和度が 88% 以下である。 呼吸器症状（例：安静時の呼吸困難、酸素補給の既知の必要性）がない患者の場合、肺機能検査は必要ありません。

• 心臓の状態は次のとおりです。

  • コントロール不良の高血圧（薬物療法にもかかわらず血圧が150/95mmHg以上）。
  • -薬物療法を開始する前の6か月以内の急性冠症候群
  • 薬物療法にもかかわらず制御不能な狭心症（薬物療法にもかかわらずカナダ心臓血管学会グレードII～IV）
  • -症候性心不全NYHAクラスII-IVの以前または現在の心筋症または重度の弁膜症
  • -以下を含むがこれらに限定されない以前または現在の心筋症：既知の肥大型心筋症; -既知の不整脈性右室心筋症;または完全に回復した場合でも、左心室収縮機能の以前の中等度または重度の障害（心エコー検査またはMUGAと同等のLVEF <45％）
  • 安静時の心電図で毎分 100 拍を超える心房細動
• -結核（病歴、身体検査およびX線所見を含む臨床評価、および現地の慣行に沿った結核検査）、B型肝炎（HBV表面抗原（HBsAg）の結果が陽性であることがわかっている）、C型肝炎を含む制御されていない感染。解決された HBV 感染 (B 型肝炎コア抗体 [抗 HBc] の存在および HBsAg の非存在として定義される) は適格です。 C型肝炎（HCV）抗体が陽性の患者は、HCV RNAのポリメラーゼ連鎖反応が陰性である場合にのみ適格です。
• 活動性原発性免疫不全
• -糸球体腎炎、腎炎症候群、ファンコニ症候群、または腎尿細管アシドーシスを含む既存の腎疾患。
• -難治性の吐き気や嘔吐、吸収不良症候群、胃腸機能に重大な影響を与える疾患、小腸の切除、症候性炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、または部分的または完全な腸閉塞などの現在の胃腸の状態。
• -アクティブまたは以前に文書化された自己免疫または炎症性障害（炎症性腸疾患（大腸炎、クローン病）、セリアック病、全身性エリテマトーデス、ウェゲナー症候群、重症筋無力症、バセドウ病、関節リウマチ、ブドウ膜炎を含む）。

次の例外があります。

• 白斑または脱毛症の患者
• -甲状腺機能低下症の患者（例：橋本症候群の後） ホルモン補充で安定
• 全身療法を必要としない乾癬

• 食事のみでコントロールできるセリアック病患者

  • 以下の眼科的状態：

• -網膜静脈閉塞症の現在または過去の病歴
• -既知の眼圧（IOP）> 21 mmHg（または年齢によって調整されたULN）または制御されていない緑内障。
• -長年の視神経経路神経膠腫（視力喪失、視神経蒼白、または斜視など）または長年の眼窩側頭PN（視力喪失、斜視など）に続発する眼科的所見を有する被験者は、この目的のために重大な異常とは見なされません。勉強。

ビタミンEの任意のサプリメント。

治験薬、または治験薬と類似の化学構造を持つ薬物に対する過敏症。

-プロトコルを遵守したくない、または遵守できない患者。

除外基準ではありませんが、臨床的に示されている場合を除き、患者は、研究薬を妨げる可能性のある他の追加の非研究薬の服用を避ける必要があります。 特に、参加者は、CYP1A2、CYP2C19、および CYP3A4 の肝活動を誘導または阻害することが知られている薬物を避ける必要があります。