Prova di selumetinib e inibitore del bromodominio con durvalumab per i sarcomi

Criterio di inclusione:

Criterio di inclusione ETÀ: ≥ 18 anni Peso: >30 kg Aspettativa di vita di almeno 12 settimane

Parte A e B (Fase 1): Pazienti con sarcoma dei tessuti molli o osseo confermato istologicamente dei seguenti sottotipi:

• MFH/ sarcoma pleomorfo indifferenziato
• Sarcoma non classificato
• Rabdomiosarcoma
• Tumore maligno della guaina del nervo periferico (MPNST)
• Osteosarcoma
• Ewing o sarcoma simile a Ewing
• Sarcoma sinoviale
• Tumore desmoplastico a piccole cellule blu rotonde (DSRCT)

I pazienti devono avere una malattia in progressione o dimostrata refrattaria alle terapie standard.

Sono ammissibili i pazienti per i quali non esistono trattamenti standard di cura.

Parte C (Fase 2): Pazienti con MPNST associato a NF progressivo, recidivato, non resecabile o metastatico.

MALATTIA MISURABILE:

I pazienti devono avere una malattia valutabile o misurabile (fase 1) e una malattia misurabile secondo RECISTv1.1 (fase 2).

• I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie, immunoterapie o radioterapie prima di entrare in questo studio escluse le tossicità croniche di grado 1 e l'alopecia.
• Nessuna limitazione al numero di precedenti regimi chemioterapici che il paziente potrebbe aver ricevuto prima dell'ingresso nello studio.
• Chemioterapia mielosoppressiva: l'ultima dose di tutti i farmaci antitumorali mielosoppressivi deve essere di almeno 3 settimane (≥21 giorni) e 42 giorni se precedente nitrosourea prima dell'ingresso nello studio.
• Immunoterapia: l'ultima dose di immunoterapia (anticorpo monoclonale o vaccino) deve essere almeno 4 settimane prima dell'ingresso nello studio.
• Biologico (agente antitumorale): l'ultima dose di tutti gli agenti biologici per il trattamento del cancro del paziente (come i retinoidi o gli inibitori della tirosina chinasi) deve essere almeno 7 giorni prima dell'ingresso nello studio. Non è consentita una precedente terapia con un inibitore di MEK, Ras o Raf utilizzato per il trattamento del sarcoma maligno. È consentita una precedente terapia con inibitore di MEK, Ras o Raf per altri tumori come il neurofibroma plessiforme o il glioma.
• Radioterapia: l'ultima dose di radiazioni a più del 25% delle ossa contenenti midollo (bacino, colonna vertebrale, cranio) deve essere almeno 4 settimane prima dello studio
• Radioterapia: l'ultima dose di radiazioni a più del 25% delle ossa contenenti midollo (bacino, colonna vertebrale, cranio) deve essere almeno 4 settimane prima dell'ingresso nello studio. L'ultima dose di tutte le altre radiazioni palliative locali (porta limitata) deve essere almeno 2 settimane prima dell'ingresso nello studio.
• Trapianto di cellule staminali. Almeno 2 mesi post-trapianto di cellule staminali autologhe.
• Fattori di crescita. L'ultima dose di fattori stimolanti le colonie, come filgrastim, sargramostim ed eritropoietina, deve essere almeno 1 settimana prima dell'ingresso nello studio, l'ultima dose di fattori stimolanti le colonie a lunga durata d'azione, come pegfilgrastim, deve essere almeno 2 settimane prima studiare l'ingresso.
• Livello di prestazione Karnofsky ≥ 50% (Vedi Appendice II).
• I pazienti che non sono in grado di camminare a causa di paralisi o debolezza motoria, ma che sono in grado di utilizzare una sedia a rotelle saranno considerati deambulanti ai fini del calcolo del punteggio di prestazione.

Emoglobina ≥9,0 g/dL (trasfusione consentita)

• Conta assoluta periferica dei neutrofili (ANC) ≥1000/µL
• Conta piastrinica ≥100.000/µL (indipendente dalle trasfusioni (nessuna trasfusione entro almeno 7 giorni prima dell'arruolamento))
• La bilirubina totale deve essere ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
• SGOT (AST)/SGPT (ALT) deve essere ≤ 3,0 volte ULN a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤ 5 volte ULN

FUNZIONE RENALE:

Creatinina sierica ≤ 1,5 volte ULN o clearance della reatinina misurata >50 mL/min o clearance della creatinina calcolata > 50 mL/min mediante la formula di Cockcroft-Gault (Cockgraft e Gault 1976) o mediante la raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina

• Frazione di eiezione normale (ECHO o risonanza magnetica cardiaca) ≥53% (o il normale istituzionale; se viene fornito un intervallo, verrà utilizzato il valore superiore dell'intervallo)
• QTC o QTcF ≤ 450 msec

Gli uomini e le donne fertili in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo efficace di controllo delle nascite.

Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono essere disposte a praticare una contraccezione altamente efficace come descritto di seguito dal momento dello screening fino a 3 mesi dopo l'interruzione dello studio.

Non devono allattare al seno e devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'inizio della somministrazione.

Affinché una partecipante di sesso femminile possa essere considerata non potenzialmente fertile, deve soddisfare uno dei seguenti requisiti:

Donne in post-menopausa, definite come donne di età superiore a 50 anni e con amenorrea da almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, o donne sotto i 50 anni che hanno amenorrea da almeno 12 mesi dopo la cessazione di trattamenti ormonali esogeni e hanno livelli sierici di ormone follicolo-stimolante (FSH) e ormone luteinizzante (LH) nell'intervallo postmenopausale per l'istituto.

O

• Avere documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale (ma non legatura delle tube)
• Avere insufficienza ovarica prematura confermata dal punto di vista medico e irreversibile.

Metodi contraccettivi altamente efficaci sono:

• Uso dell'iniezione depot di medrossiprogesterone acetato (Depo-proveraTM). (Nota: l'uso di qualsiasi altro metodo contraccettivo ormonale orale, iniettato o impiantato non può essere considerato altamente efficace in quanto al momento non è noto se gli agenti sperimentali possano ridurne l'efficacia)
• Posizionamento di un dispositivo intrauterino con banda di rame (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS)
• Legatura tubarica bilaterale
• Partner vasectomizzato

I metodi di barriera includono:

Tappo occlusivo (es. diaframma o cappucci cervicali/volta) con spermicida

I partecipanti di sesso maschile devono essere chirurgicamente sterili o disposti a utilizzare un efficace metodo contraccettivo di barriera durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose di terapia farmacologica se sessualmente attivi con una donna in età fertile. In caso contrario, la conservazione dello sperma prima di ricevere la terapia farmacologica verrà consigliata ai partecipanti di sesso maschile con il desiderio di avere figli.

I soggetti di sesso maschile devono accettare di astenersi dalla donazione di sperma durante e fino a 90 giorni dall'interruzione della terapia farmacologica.

MALATTIA DEL SNC: I pazienti con malattia del sistema nervoso centrale sono idonei o arruolati se hanno ricevuto in precedenza radioterapia o intervento chirurgico in siti di malattia metastatica del SNC e sono senza evidenza di progressione clinica o malattia stabile a 4 settimane.

Criteri di esclusione: storia di un altro tumore maligno primario ad eccezione di

• Un tumore maligno trattato con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥5 anni prima dell'ingresso nello studio
• Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
• Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
• Glioma del percorso ottico stabile o glioma di basso grado che non riceve terapia attiva

Storia di carcinomatosi leptomeningea.

I pazienti che ricevono altri agenti antitumorali non sono idonei.

Pazienti che non possono ingoiare pillole intere.

Storia del trapianto d'organo allogenico.

- Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima dell'ingresso nello studio. Fanno eccezione a questo criterio:

steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezione locale di steroidi (ad es. iniezione intra-articolare)

Corticosteroidi sistemici utilizzati a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente.

Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC).

I pazienti non devono ricevere vaccinazioni con vaccini vivi attenuati entro quattro settimane dall'ingresso nello studio o durante il periodo di studio.

Qualsiasi recente intervento chirurgico importante entro un minimo di 4 settimane prima dell'inizio della terapia farmacologica. Il posizionamento del dispositivo di accesso vascolare, la biopsia del tumore percutaneo o il midollo osseo non sono considerati procedure chirurgiche importanti e non sono previsti tempi minimi prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio.

Sono richiesti pazienti che hanno una terapia medica nota grave e/o incontrollata.

condizioni o altre condizioni che potrebbero influenzare la loro partecipazione allo studio come:

• Funzione polmonare gravemente compromessa definita come spirometria e DLCO pari al 50% del valore normale previsto corretto per emoglobina e volume alveolare e/o saturazione di O2 pari o inferiore all'88% a riposo in aria ambiente. Per i pazienti che NON presentano sintomi respiratori (ad es. dispnea a riposo, necessità nota di ossigeno supplementare), il test di funzionalità polmonare non è richiesto.

• Condizioni cardiache come segue:

  • Ipertensione non controllata (pressione arteriosa ≥150/95 mmHg nonostante la terapia medica.
  • Sindrome coronarica acuta entro 6 mesi prima dell'inizio della terapia farmacologica
  • Angina incontrollata nonostante la terapia medica (Canadian Cardiovascular Society grado II-IV nonostante la terapia medica
  • Insufficienza cardiaca sintomatica Classe NYHA II-IV cardiomiopatia pregressa o in corso o malattia valvolare grave
  • Cardiomiopatia pregressa o attuale inclusa ma non limitata a quanto segue: cardiomiopatia ipertrofica nota; Cardiomiopatia ventricolare destra aritmogena nota; o Precedente compromissione moderata o grave della funzione sistolica ventricolare sinistra (LVEF <45% all'ecocardiografia o equivalente di MUGA) anche se si è verificato il recupero completo
  • Fibrillazione atriale con frequenza ventricolare >100 battiti al minuto all'ECG a riposo
• Infezione incontrollata inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite C. Pazienti con un passato o infezione da HBV risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg) sono ammissibili. I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
• Immunodeficienza primaria attiva
• Malattia renale preesistente inclusa glomerulonefrite, sindrome nefritica, sindrome di Fanconi o acidosi tubulare renale.
• Attuali condizioni gastrointestinali come nausea e vomito refrattari, sindrome da malassorbimento, malattia che influisce in modo significativo sulla funzione gastrointestinale, resezione dell'intestino tenue, malattia infiammatoria intestinale sintomatica o colite ulcerosa o ostruzione intestinale parziale o completa.
• Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (tra cui malattia infiammatoria intestinale (colite, morbo di Crohn), malattia celiaca, lupus eritematoso sistemico, sindrome di Wegener, miastenia grave, morbo di Graves, artrite reumatoide, uveite.

Le seguenti eccezioni sono:

• Pazienti con vitiligine o alopecia
• Pazienti con ipotiroidismo (ad es., a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
• Psoriasi che non richiede terapia sistemica

• Pazienti con malattia celiaca controllata solo dalla dieta

  • Condizioni oftalmologiche come segue:

• Storia attuale o passata di occlusione della vena retinica
• Pressione intraoculare nota (IOP)> 21 mmHg (o ULN aggiustato per età) o glaucoma non controllato.
• Soggetti con reperti oftalmologici secondari a glioma del percorso ottico di lunga data (come perdita della vista, pallore del nervo ottico o strabismo) o PN orbito-temporale di lunga data (come perdita della vista, strabismo) non saranno considerati un'anomalia significativa ai fini di questo studio.

Qualsiasi integrazione con vitamina E.

Ipersensibilità ai prodotti sperimentali o farmaci con strutture chimiche simili ai prodotti sperimentali.

Pazienti che non vogliono o non possono rispettare il protocollo.

Sebbene non sia un criterio di esclusione, a meno che non sia clinicamente indicato, i pazienti devono evitare di assumere altri farmaci aggiuntivi non in studio che potrebbero interferire con i farmaci in studio. In particolare, i partecipanti dovrebbero evitare farmaci noti per indurre o inibire l'attività epatica di CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4.