Ensaio de Selumetinibe e Inibidor de Bromodomínio com Durvalumabe para Sarcomas

Critério de inclusão:

Critério de inclusão IDADE: ≥ 18 anos Peso: >30 kg Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas

Parte A e B (Fase 1): Pacientes com tecidos moles confirmados histologicamente ou sarcoma ósseo dos seguintes subtipos:

• MFH/sarcoma pleomórfico indiferenciado
• sarcoma não classificado
• Rabdomiossarcoma
• Tumor maligno da bainha do nervo periférico (MPNST)
• osteossarcoma
• Sarcoma de Ewing ou tipo Ewing
• sarcoma sinovial
• Tumor desmoplásico de pequenas células redondas azuis (DSRCT)

Os pacientes devem ter progredido ou demonstrado doença refratária às terapias padrão.

Os pacientes para os quais não existem tratamentos padrão de atendimento são elegíveis.

Parte C (Fase 2): Pacientes com MPNST associado a NF progressivo, recidivante, irressecável ou metastático.

DOENÇA MENSURÁVEL:

Os pacientes devem ter doença avaliável ou mensurável (Fase 1) e doença mensurável por RECISTv1.1 (Fase 2).

• Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de toda a quimioterapia, imunoterapia ou radioterapia anteriores antes de entrar neste estudo, excluindo toxicidades crônicas de grau 1 e alopecia.
• Nenhuma limitação no número de regimes de quimioterapia anteriores que o paciente pode ter recebido antes da entrada no estudo.
• Quimioterapia mielossupressora: A última dose de todas as drogas anticancerígenas mielossupressoras deve ser de pelo menos 3 semanas (≥21 dias) e 42 dias se nitrosourea anterior à entrada no estudo.
• Imunoterapia: A última dose de imunoterapia (anticorpo monoclonal ou vacina) deve ser pelo menos 4 semanas antes da entrada no estudo.
• Biológicos (agentes anticancerígenos): A última dose de todos os agentes biológicos para o tratamento do câncer do paciente (como retinóides ou inibidores de tirosina quinase) deve ser feita pelo menos 7 dias antes da entrada no estudo. A terapia prévia com um inibidor de MEK, Ras ou Raf usado para tratamento de sarcoma maligno não é permitida. A terapia prévia de MEK, Ras ou inibidor de Raf para outro tumor, como neurofibroma plexiforme ou glioma, é permitida.
• Radioterapia: A última dose de radiação para mais de 25% da medula contendo ossos (pelve, coluna vertebral, crânio) deve ser pelo menos 4 semanas antes do estudo
• Radioterapia: A última dose de radiação em mais de 25% da medula contendo ossos (pelve, coluna vertebral, crânio) deve ser pelo menos 4 semanas antes da entrada no estudo. A última dose de todas as outras radiações locais paliativas (porta limitada) deve ser pelo menos 2 semanas antes da entrada no estudo.
• Transplante de Células Tronco. Pelo menos 2 meses após o transplante autólogo de células-tronco.
• Fatores de crescimento. A última dose de fatores estimulantes de colônias, como filgrastim, sargramostim e eritropoetina, deve ser pelo menos 1 semana antes da entrada no estudo, a última dose de fatores estimulantes de colônias de ação prolongada, como pegfilgrastim, deve ser pelo menos 2 semanas antes para estudar a entrada.
• Nível de desempenho de Karnofsky ≥ 50% (Ver Apêndice II).
• Os pacientes que não conseguem andar por paralisia ou fraqueza motora, mas que são capazes de usar uma cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de cálculo do escore de desempenho.

Hemoglobina ≥9,0 g/dL (transfusão permissível)

• Contagem absoluta periférica de neutrófilos (ANC) de ≥1000/µL
• Contagem de plaquetas ≥100.000/µL (independente de transfusão (sem transfusão em pelo menos 7 dias antes da inscrição))
• A bilirrubina total deve ser ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (ULN)
• SGOT (AST)/SGPT (ALT) deve ser ≤ 3,0 vezes LSN, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser ≤ 5x LSN

FUNÇÃO RENAL:

Creatinina sérica ≤ 1,5 vezes o LSN ou depuração de reatinina medida >50 mL/min ou depuração de creatinina calculada > 50 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockgraft e Gault 1976) ou pela coleta de urina de 24 horas para determinação da depuração de creatinina

• Fração de ejeção normal (ECO ou ressonância magnética cardíaca) ≥53% (ou o normal institucional; se for fornecido um intervalo, será usado o valor superior do intervalo)
• QTC ou QTcF ≤ 450 ms

Homens e mulheres férteis em idade fértil devem concordar em usar um método eficaz de controle de natalidade.

As participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostas a praticar contracepção altamente eficaz, conforme detalhado abaixo, desde o momento da triagem até 3 meses após a interrupção do estudo.

Eles não devem estar amamentando e devem ter teste de gravidez negativo antes do início da dosagem.

Para que uma participante do sexo feminino seja considerada sem potencial para engravidar, ela deve cumprir um dos seguintes requisitos:

Mulheres pós-menopáusicas, definidas como mulheres com mais de 50 anos e amenorreia por pelo menos 12 meses após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, ou mulheres com menos de 50 anos que apresentam amenorreia por pelo menos 12 meses após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos , e ter níveis séricos de hormônio folículo-estimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH) na faixa pós-menopausa para a instituição.

ou

• Ter documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral (mas não laqueadura tubária)
• Ter insuficiência ovariana prematura irreversível, clinicamente confirmada.

Métodos altamente eficazes de contracepção são:

• Uso de injeção de depósito de acetato de medroxiprogesterona (Depo-proveraTM). (Observação: o uso de qualquer outro método de contracepção hormonal oral, injetável ou implantado não pode ser considerado altamente eficaz, pois atualmente não se sabe se os agentes experimentais podem reduzir sua eficácia)
• Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU) com banda de cobre
• Laqueadura tubária bilateral
• parceiro vasectomizado

Métodos de barreira incluem:

Tampa oclusiva (por ex. diafragma ou capuz cervical/abóbada) com espermicida

Os participantes do sexo masculino devem ser cirurgicamente estéreis ou dispostos a usar um método contraceptivo de barreira eficaz durante o estudo e por 3 meses após a última dose da terapia medicamentosa, se forem sexualmente ativos com uma mulher com potencial para engravidar. Se não for feito, o armazenamento de esperma antes de receber a terapia medicamentosa será aconselhado aos participantes do sexo masculino com desejo de ter filhos.

Indivíduos do sexo masculino devem concordar em abster-se de doar esperma durante e até 90 dias após a descontinuação da terapia medicamentosa.

DOENÇA DO SNC: Os pacientes com doença do sistema nervoso central são elegíveis ou inscritos se tiverem recebido radioterapia ou cirurgia prévia em locais de doença metastática do SNC e não apresentarem evidência de progressão clínica ou doença estável em 4 semanas.

Critérios de Exclusão: História de outra malignidade primária, exceto

• Uma malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥5 anos antes da entrada no estudo
• Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
• Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
• Glioma estável da via óptica ou glioma de baixo grau não recebendo terapia ativa

História de carcinomatose leptomeníngea.

Os pacientes que recebem outros agentes anticancerígenos não são elegíveis.

Pacientes que não conseguem engolir comprimidos inteiros.

História do transplante alogênico de órgãos.

Uso atual ou anterior de medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias antes da entrada no estudo. As seguintes são exceções a este critério:

esteróides tópicos intranasais, inalados ou injeção local de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)

Corticosteroides sistêmicos usados ​​em doses fisiológicas não superiores a 10mg/dia de prednisona ou equivalente.

Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada).

Os pacientes não devem receber imunizações com vacinas vivas atenuadas dentro de quatro semanas após a entrada no estudo ou durante o período do estudo.

Qualquer grande cirurgia recente no mínimo 4 semanas antes do início da terapia medicamentosa. A colocação de dispositivo de acesso vascular, biópsia tumoral percutânea ou medula óssea não são considerados procedimentos cirúrgicos importantes e não há prazo mínimo antes de iniciar o medicamento do estudo.

É necessária a utilização de doentes com qualquer tratamento médico grave e/ou descontrolado conhecido.

condições ou outras condições que possam afetar sua participação no estudo, tais como:

• Função pulmonar gravemente prejudicada definida como espirometria e DLCO que é 50% do valor normal previsto corrigido para hemoglobina e volume alveolar e/ou saturação de O2 que é 88% ou menos em repouso em ar ambiente. Para pacientes que NÃO apresentam sintomas respiratórios (por exemplo, dispneia em repouso, necessidade conhecida de oxigênio suplementar), o teste de função pulmonar não é necessário.

• Condições cardíacas como segue:

  • Hipertensão não controlada (pressão arterial ≥150/95 mmHg apesar da terapia médica.
  • Síndrome coronariana aguda dentro de 6 meses antes do início da terapia medicamentosa
  • Angina não controlada apesar da terapia médica (Canadian Cardiovascular Society grau II-IV apesar da terapia médica
  • Insuficiência cardíaca sintomática NYHA Classe II-IV cardiomiopatia prévia ou atual ou doença valvular grave
  • Cardiomiopatia anterior ou atual, incluindo, entre outros, o seguinte: Cardiomiopatia hipertrófica conhecida; Cardiomiopatia arritmogênica do ventrículo direito conhecida; ou Comprometimento moderado ou grave anterior da função sistólica do ventrículo esquerdo (FEVE <45% na ecocardiografia ou equivalente a MUGA), mesmo que tenha ocorrido recuperação total
  • Fibrilação atrial com frequência ventricular >100 batimentos por minuto no ECG em repouso
• Infecção não controlada, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui histórico clínico, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)), hepatite C. Pacientes com histórico ou infecção por HBV resolvida (definida como a presença de anticorpo central da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.
• Imunodeficiência primária ativa
• Doença renal preexistente, incluindo glomerulonefrite, síndrome nefrítica, síndrome de Fanconi ou acidose tubular renal.
• Condições gastrointestinais atuais, como náuseas e vômitos refratários, síndrome de má absorção, doença que afeta significativamente a função gastrointestinal, ressecção do intestino delgado, doença inflamatória intestinal sintomática ou colite ulcerativa ou obstrução intestinal parcial ou completa.
• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal (colite, doença de Crohn), doença celíaca, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Wegener, miastenia gravis, doença de Graves, artrite reumatóide, uveíte.

As seguintes exceções são:

• Pacientes com vitiligo ou alopecia
• Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após a síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
• Psoríase que não requer terapia sistêmica

• Pacientes com doença celíaca controlada apenas com dieta

  • Condições oftalmológicas como segue:

• História atual ou passada de oclusão da veia retiniana
• Pressão intraocular (PIO) conhecida > 21 mmHg (ou LSN ajustado por idade) ou glaucoma não controlado.
• Indivíduos com achados oftalmológicos secundários a glioma da via óptica de longa duração (como perda visual, palidez do nervo óptico ou estrabismo) ou PN orbitotemporal de longa duração (como perda de visão, estrabismo) não serão considerados uma anormalidade significativa para os fins deste estudar.

Qualquer suplementação com vitamina E.

Hipersensibilidade a produtos experimentais ou medicamentos com estruturas químicas semelhantes a produtos experimentais.

Pacientes que não querem ou não podem cumprir o protocolo.

Embora não seja um critério de exclusão, a menos que clinicamente indicado, os pacientes devem evitar tomar outros medicamentos adicionais que não sejam do estudo e que possam interferir com os medicamentos do estudo. Em particular, os participantes devem evitar medicamentos conhecidos por induzir ou inibir a atividade hepática de CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4.