Studie zu Selumetinib und Bromodomänen-Inhibitor mit Durvalumab bei Sarkomen

Einschlusskriterien:

Einschlusskriterien ALTER: ≥ 18 Jahre Gewicht: >30 kg Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen

Teil A und B (Phase 1): Patienten mit histologisch bestätigtem Weichteil- oder Knochensarkom der folgenden Subtypen:

• MFH/ undifferenziertes pleomorphes Sarkom
• Nicht klassifiziertes Sarkom
• Rhabdomyosarkom
• Maligner peripherer Nervenscheidentumor (MPNST)
• Osteosarkom
• Ewing oder Ewing-ähnliches Sarkom
• Synoviales Sarkom
• Desmoplastischer kleiner runder blauzelliger Tumor (DSRCT)

Die Patienten müssen eine fortgeschrittene oder nachgewiesene Krankheit haben, die gegenüber Standardtherapien refraktär ist.

Anspruchsberechtigt sind Patienten, für die es keine Standardbehandlungen gibt.

Teil C (Phase 2): Patienten mit progressiver, rezidivierter, inoperabler oder metastasierter NF-assoziierter MPNST.

MESSBARE KRANKHEIT:

Die Patienten müssen eine auswertbare oder messbare Erkrankung (Phase 1) und eine messbare Erkrankung nach RECISTv1.1 (Phase 2) haben.

• Die Patienten müssen sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien oder Strahlentherapien erholt haben, bevor sie an dieser Studie teilnehmen, mit Ausnahme von chronischen Toxizitäten 1. Grades und Alopezie.
• Keine Begrenzung der Anzahl früherer Chemotherapieschemata, die der Patient möglicherweise vor Studieneintritt erhalten hat.
• Myelosuppressive Chemotherapie: Die letzte Dosis aller myelosuppressiven Krebsmedikamente muss mindestens 3 Wochen (≥ 21 Tage) und 42 Tage betragen, wenn vor Studienbeginn Nitrosoharnstoff verabreicht wurde.
• Immuntherapie: Die letzte Dosis der Immuntherapie (monoklonaler Antikörper oder Impfstoff) muss mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn erfolgen.
• Biologika (Krebsmittel): Die letzte Dosis aller Biologika zur Behandlung der Krebserkrankung des Patienten (wie Retinoide oder Tyrosinkinase-Hemmer) muss mindestens 7 Tage vor Studienbeginn erfolgen. Eine vorherige Therapie mit einem MEK-, Ras- oder Raf-Inhibitor zur Behandlung von malignen Sarkomen ist nicht zulässig. Eine vorherige Therapie mit MEK, Ras oder Raf-Inhibitor für andere Tumore wie plexiformes Neurofibrom oder Gliom ist erlaubt.
• Strahlentherapie: Die letzte Bestrahlung von mehr als 25 % der markhaltigen Knochen (Becken, Wirbelsäule, Schädel) muss mindestens 4 Wochen vor der Studie erfolgen
• Strahlentherapie: Die letzte Bestrahlung von mehr als 25 % der markhaltigen Knochen (Becken, Wirbelsäule, Schädel) muss mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn erfolgen. Die letzte Dosis aller anderen lokalen palliativen (begrenzten Ports) Bestrahlungen muss mindestens 2 Wochen vor Studienbeginn erfolgen.
• Stammzelltransplantation. Mindestens 2 Monate nach autologer Stammzelltransplantation.
• Wachstumsfaktoren. Die letzte Dosis koloniestimulierender Faktoren wie Filgrastim, Sargramostim und Erythropoetin muss mindestens 1 Woche vor Beginn der Studie verabreicht werden, die letzte Dosis langwirksamer koloniestimulierender Faktoren wie Pegfilgrastim muss mindestens 2 Wochen zuvor verabreicht werden zum Studieneinstieg.
• Karnofsky-Leistungsniveau ≥ 50 % (siehe Anhang II).
• Patienten, die aufgrund von Lähmungen oder motorischer Schwäche nicht gehen können, aber einen Rollstuhl benutzen können, gelten für die Berechnung der Leistungsbewertung als gehfähig.

Hämoglobin ≥9,0 g/dL (Transfusion zulässig)

• Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) von ≥1000/µL
• Thrombozytenzahl ≥ 100.000/µL (transfusionsunabhängig (keine Transfusion innerhalb von mindestens 7 Tagen vor der Einschreibung))
• Das Gesamtbilirubin muss ≤ 1,5-mal höher sein als die Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• SGOT (AST)/SGPT (ALT) muss ≤ 3,0 x ULN sein, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es ≤ 5 x ULN sein

NIERENFUNKTION:

Serumkreatinin ≤ 1,5-facher ULN oder gemessene Reatinin-Clearance > 50 ml/min oder berechnete Kreatinin-Clearance > 50 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockgraft und Gault 1976) oder durch Sammlung des 24-Stunden-Urins zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance

• Normale Ejektionsfraktion (ECHO oder Herz-MRT) ≥53 % (oder der institutionelle Normalwert; wenn ein Bereich angegeben ist, wird der obere Wert des Bereichs verwendet)
• QTC oder QTcF ≤ 450 ms

Fruchtbare Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen einer wirksamen Methode der Empfängnisverhütung zustimmen.

Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, ab dem Zeitpunkt des Screenings bis 3 Monate nach Beendigung der Studie eine hochwirksame Empfängnisverhütung wie unten beschrieben zu praktizieren.

Sie dürfen nicht stillen und müssen vor Beginn der Dosierung einen negativen Schwangerschaftstest haben.

Damit eine weibliche Teilnehmerin als nicht gebärfähig angesehen wird, sollte sie eine der folgenden Voraussetzungen erfüllen:

Postmenopausale Frauen, definiert entweder als Frauen im Alter von über 50 Jahren und mit Amenorrhoe für mindestens 12 Monate nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen oder als Frauen unter 50 Jahren, die Amenorrhoe für mindestens 12 Monate nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlungen haben und Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) und des luteinisierenden Hormons (LH) im postmenopausalen Bereich für die Institution aufweisen.

oder

• Dokumentation einer irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie oder bilaterale Salpingektomie (aber nicht Tubenligatur)
• Haben Sie eine medizinisch bestätigte, irreversible vorzeitige Ovarialinsuffizienz.

Hochwirksame Verhütungsmethoden sind:

• Verwendung von Medroxyprogesteronacetat-Depot-Injektionen (Depo-proveraTM). (Bitte beachten Sie: Die Anwendung anderer oraler, injizierter oder implantierter hormoneller Verhütungsmethoden kann nicht als hochwirksam angesehen werden, da derzeit nicht bekannt ist, ob Prüfpräparate ihre Wirksamkeit verringern können.)
• Platzierung eines Kupferband-Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinpessar (IUS)
• Bilaterale Tubenligatur
• Vasektomieter Partner

Zu den Barrieremethoden gehören:

Verschlusskappe (z. Diaphragma oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappen) mit Spermizid

Männliche Teilnehmer sollten entweder chirurgisch steril sein oder bereit sein, während der Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis der medikamentösen Therapie eine wirksame Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anzuwenden, wenn sie mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind. Andernfalls wird männlichen Teilnehmern mit Kinderwunsch zur Aufbewahrung von Sperma vor der medikamentösen Therapie geraten.

Männliche Probanden müssen zustimmen, während und bis 90 Tage nach Absetzen der medikamentösen Therapie auf eine Samenspende zu verzichten.

ZNS-ERKRANKUNG: Patienten mit einer Erkrankung des zentralen Nervensystems sind für die Aufnahme in die Studie geeignet, wenn sie zuvor eine Strahlentherapie oder Operation an Stellen mit metastasierten ZNS-Erkrankungen erhalten haben und nach 4 Wochen keine Anzeichen einer klinischen Progression oder stabilen Erkrankung vorliegen.

Ausschlusskriterien: Anamnese einer anderen primären Malignität außer z

• Eine bösartige Erkrankung, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor Studieneintritt behandelt wurde
• Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
• Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
• Stabiles Sehbahngliom oder niedriggradiges Gliom, das keine aktive Therapie erhält

Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose.

Patienten, die andere Antikrebsmittel erhalten, sind nicht geeignet.

Patienten, die keine ganzen Pillen schlucken können.

Geschichte der allogenen Organtransplantation.

Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor Studieneintritt. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektion (z. B. intraartikuläre Injektion)

Systemische Kortikosteroide, die in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent verwendet werden.

Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation).

Die Patienten sollten innerhalb von vier Wochen nach Studieneintritt oder während des Studienzeitraums keine Impfungen mit attenuierten Lebendimpfstoffen erhalten.

Jede kürzlich durchgeführte größere Operation innerhalb von mindestens 4 Wochen vor Beginn der medikamentösen Therapie. Die Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts, eine perkutane Tumorbiopsie oder eine Knochenmarksentnahme gelten nicht als größere chirurgische Eingriffe und es gibt keinen Mindestzeitrahmen vor Beginn des Studienmedikaments.

Patienten mit bekannter schwerer und/oder unkontrollierter medikamentöser Therapie sind erforderlich.

Bedingungen oder andere Bedingungen, die ihre Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten, wie z.

• Schwer beeinträchtigte Lungenfunktion, definiert als Spirometrie und DLCO, die 50 % des normalen vorhergesagten Werts beträgt, korrigiert um Hämoglobin und alveoläres Volumen und/oder O2-Sättigung, die 88 % oder weniger in Ruhe an Raumluft beträgt. Bei Patienten, die KEINE respiratorischen Symptome haben (z. B. Dyspnoe in Ruhe, bekannter Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff), ist kein Lungenfunktionstest erforderlich.

• Herzerkrankungen wie folgt:

  • Unkontrollierte Hypertonie (Blutdruck ≥ 150/95 mmHg trotz medikamentöser Therapie).
  • Akutes Koronarsyndrom innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der medikamentösen Therapie
  • Unkontrollierte Angina pectoris trotz medikamentöser Therapie (Canadian Cardiovascular Society Grad II-IV trotz medikamentöser Therapie
  • Symptomatische Herzinsuffizienz NYHA Klasse II-IV vorherige oder aktuelle Kardiomyopathie oder schwere Herzklappenerkrankung
  • Frühere oder aktuelle Kardiomyopathie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Folgendes: Bekannte hypertrophe Kardiomyopathie; Bekannte arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie; oder Frühere mittelschwere oder schwere Beeinträchtigung der linksventrikulären systolischen Funktion (LVEF <45 % bei Echokardiographie oder Äquivalent von MUGA), selbst wenn eine vollständige Genesung eingetreten ist
  • Vorhofflimmern mit einer Kammerfrequenz von >100 Schlägen pro Minute im Ruhe-EKG
• Unkontrollierte Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C. Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungene HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind förderfähig. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.
• Aktive primäre Immunschwäche
• Vorbestehende Nierenerkrankung einschließlich Glomerulonephritis, nephritisches Syndrom, Fanconi-Syndrom oder renale tubuläre Azidose.
• Aktuelle Magen-Darm-Beschwerden wie refraktäre Übelkeit und Erbrechen, Malabsorptionssyndrom, Erkrankungen, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigen, Resektion des Dünndarms, symptomatische entzündliche Darmerkrankung oder Colitis ulcerosa oder teilweiser oder vollständiger Darmverschluss.
• Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen (Kolitis, Morbus Crohn), Zöliakie, systemischer Lupus erythematodes, Wegener-Syndrom, Myasthenia gravis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Uveitis).

Folgende Ausnahmen sind:

• Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
• Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die auf Hormonersatz stabil sind
• Psoriasis, die keiner systemischen Therapie bedarf

• Patienten mit Zöliakie, die allein durch die Ernährung kontrolliert wird

  • Augenerkrankungen wie folgt:

• Aktuelle oder frühere Vorgeschichte eines retinalen Venenverschlusses
• Bekannter Augeninnendruck (IOD) > 21 mmHg (oder altersabhängiger ULN) oder unkontrolliertes Glaukom.
• Personen mit ophthalmologischen Befunden infolge eines langjährigen Glioms des Sehnervs (z. B. Sehverlust, Blässe des Sehnervs oder Strabismus) oder einer lang anhaltenden orbito-temporalen PN (z. B. Sehverlust, Strabismus) werden für diese Zwecke nicht als signifikante Anomalie betrachtet lernen.

Jede Ergänzung mit Vitamin E.

Überempfindlichkeit gegen Prüfpräparate oder Arzneimittel mit ähnlichen chemischen Strukturen wie Prüfpräparate.

Patienten, die das Protokoll nicht einhalten wollen oder können.

Obwohl dies kein Ausschlusskriterium ist, sollten Patienten, sofern nicht klinisch indiziert, die Einnahme anderer zusätzlicher Nicht-Studienmedikamente vermeiden, die die Studienmedikation beeinträchtigen könnten. Insbesondere sollten die Teilnehmer Medikamente vermeiden, von denen bekannt ist, dass sie die hepatische Aktivität von CYP1A2, CYP2C19 und CYP3A4 entweder induzieren oder hemmen.