Испытание селуметиниба и ингибитора бромодомена с дурвалумабом при саркомах

Критерии включения:

Критерии включения ВОЗРАСТ: ≥ 18 лет Вес: >30 кг Ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 недель

Часть A и B (Фаза 1): Пациенты с гистологически подтвержденной саркомой мягких тканей или кости следующих подтипов:

• MFH/недифференцированная плеоморфная саркома
• Неклассифицированная саркома
• рабдомиосаркома
• Злокачественная опухоль оболочки периферических нервов (MPNST)
• остеосаркома
• Юинг-подобная саркома
• Синовиальная саркома
• Десмопластическая маленькая круглая синеклеточная опухоль (DSRCT)

Пациенты должны иметь прогрессирование или демонстрировать заболевание, которое не поддается стандартной терапии.

Пациенты, для которых не существует стандарта лечения, имеют право на участие.

Часть C (Фаза 2): Пациенты с прогрессирующим, рецидивирующим, нерезектабельным или метастатическим NF, ассоциированным с MPNST.

ИЗМЕРИМОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ:

Пациенты должны иметь заболевание, поддающееся оценке или измерению (этап 1) и заболевание, поддающееся измерению по RECISTv1.1 (этап 2).

• Пациенты должны были полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей химиотерапии, иммунотерапии или лучевой терапии до включения в это исследование, за исключением хронической токсичности 1 степени и алопеции.
• Нет ограничений на количество предшествующих режимов химиотерапии, которые пациент мог получить до включения в исследование.
• Миелосупрессивная химиотерапия: последняя доза всех миелосупрессивных противоопухолевых препаратов должна быть введена не менее чем за 3 недели (≥21 дня) и за 42 дня до включения в исследование при приеме нитромочевины.
• Иммунотерапия: последняя доза иммунотерапии (моноклональное антитело или вакцина) должна быть введена не менее чем за 4 недели до включения в исследование.
• Биологическое (противораковое средство): последняя доза всех биологических средств для лечения рака пациента (таких как ретиноиды или ингибиторы тирозинкиназы) должна быть введена не менее чем за 7 дней до включения в исследование. Предварительная терапия ингибиторами MEK, Ras или Raf, используемыми для лечения злокачественной саркомы, не допускается. Разрешена предварительная терапия ингибиторами MEK, Ras или Raf при других опухолях, таких как плексиформная нейрофиброма или глиома.
• Лучевая терапия: последняя доза облучения более чем 25% костного мозга, содержащего кости (таз, позвоночник, череп), должна быть получена не менее чем за 4 недели до исследования.
• Лучевая терапия: последняя доза облучения более чем 25% костного мозга, содержащего кости (таз, позвоночник, череп), должна быть получена не менее чем за 4 недели до включения в исследование. Последняя доза любого другого местного паллиативного (ограниченного порта) облучения должна быть получена не менее чем за 2 недели до включения в исследование.
• Трансплантация стволовых клеток. Не менее 2 месяцев после трансплантации аутологичных стволовых клеток.
• Факторы роста. Последняя доза колониестимулирующих факторов, таких как филграстим, сарграмостим и эритропоэтин, должна быть введена не менее чем за 1 неделю до включения в исследование, последняя доза колониестимулирующих факторов длительного действия, таких как пегфилграстим, должна быть принята не менее чем за 2 недели до начала исследования. изучить вход.
• Уровень эффективности Карновского ≥ 50% (см. Приложение II).
• Пациенты, которые не могут ходить из-за паралича или двигательной слабости, но могут пользоваться инвалидной коляской, будут считаться амбулаторными для целей подсчета баллов.

Гемоглобин ≥9,0 г/дл (допустимо переливание)

• Периферическое абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1000/мкл
• Количество тромбоцитов ≥100 000/мкл (независимо от переливания (отсутствие переливаний в течение как минимум 7 дней до включения))
• Общий билирубин должен быть в ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН).
• SGOT (AST)/SGPT (ALT) должен быть ≤ 3,0 раза выше ВГН, если нет метастазов в печень, и в этом случае он должен быть ≤ 5x ULN

ПОЧЕЧНАЯ ФУНКЦИЯ:

Креатинин сыворотки ≤ 1,5 раза выше ВГН или измеренный клиренс реатинина > 50 мл/мин или рассчитанный клиренс креатинина > 50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockgraft and Gault 1976) или по данным сбора мочи за 24 часа для определения клиренса креатинина

• Нормальная фракция выброса (ЭХО или МРТ сердца) ≥53% (или институциональная норма; если указан диапазон, то будет использоваться верхнее значение диапазона)
• QTC или QTcF ≤ 450 мс

Фертильные мужчины и женщины детородного возраста должны согласиться использовать эффективный метод контроля над рождаемостью.

Женщины-участницы детородного возраста должны быть готовы практиковать высокоэффективную контрацепцию, как подробно описано ниже, с момента скрининга и до 3 месяцев после прекращения исследования.

Они не должны находиться на грудном вскармливании и должны иметь отрицательный результат теста на беременность до начала приема препарата.

Чтобы участница считалась недетородной, она должна выполнить одно из следующих условий:

Женщины в постменопаузе, определяемые как женщины в возрасте старше 50 лет и имеющие аменорею в течение как минимум 12 месяцев после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, или женщины моложе 50 лет, имеющие аменорею в течение как минимум 12 месяцев после прекращения экзогенного гормонального лечения. , и иметь уровни сывороточного фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) в диапазоне постменопаузы для учреждения.

или

• Иметь документы о необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии (но не перевязки маточных труб)
• Медицински подтвержденная необратимая преждевременная недостаточность яичников.

Высокоэффективными методами контрацепции являются:

• Использование депо-инъекций медроксипрогестерона ацетата (Depo-proveraTM). (Обратите внимание: использование любых других пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции нельзя считать высокоэффективными, поскольку в настоящее время неизвестно, могут ли исследуемые препараты снижать их эффективность)
• Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС) с медными полосами
• Двусторонняя перевязка маточных труб
• Вазэктомированный партнер

К барьерным методам относятся:

Окклюзионный колпачок (например, диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачки) со спермицидом

Участники мужского пола должны либо быть хирургически стерильными, либо быть готовыми использовать эффективный барьерный метод контрацепции во время исследования и в течение 3 месяцев после последней дозы лекарственной терапии, если они ведут активную половую жизнь с женщиной детородного возраста. Если этого не сделать, участникам мужского пола, желающим иметь детей, будет рекомендовано хранение спермы до начала медикаментозной терапии.

Субъекты мужского пола должны согласиться воздерживаться от донорства спермы во время и в течение 90 дней после прекращения лекарственной терапии.

ЗАБОЛЕВАНИЕ ЦНС: Пациенты с заболеванием центральной нервной системы имеют право на участие или зачисление, если они ранее получали лучевую терапию или хирургическое вмешательство в места метастатического поражения ЦНС и не имеют признаков клинического прогрессирования или стабильного заболевания через 4 недели.

Критерии исключения: Наличие в анамнезе другого первичного злокачественного новообразования, за исключением

• Злокачественное новообразование, пролеченное с лечебной целью и без известного активного заболевания в течение ≥5 лет до включения в исследование.
• Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
• Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания
• Стабильная глиома зрительного пути или глиома низкой степени злокачественности, не получающая активной терапии

История лептоменингеального карциноматоза.

Пациенты, получающие другие противораковые средства, не имеют права.

Пациенты, которые не могут проглотить целые таблетки.

История аллогенной трансплантации органов.

Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до включения в исследование. Исключениями из этого критерия являются:

интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местная инъекция стероидов (например, внутрисуставная инъекция)

Системные кортикостероиды, применяемые в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сутки преднизолона или его эквивалента.

Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при компьютерной томографии).

Пациенты не должны получать иммунизацию аттенуированными живыми вакцинами в течение четырех недель после включения в исследование или в течение периода исследования.

Любая недавняя серьезная операция в течение как минимум 4 недель до начала лекарственной терапии. Размещение устройства для сосудистого доступа, чрескожная биопсия опухоли или забор костного мозга не считаются серьезными хирургическими вмешательствами и не имеют минимального периода времени до начала приема исследуемого препарата.

Пациентам с любой известной тяжелой и/или неконтролируемой медикаментозной терапией не требуется.

условия или другие условия, которые могут повлиять на их участие в исследовании, такие как:

• Тяжелое нарушение функции легких, определяемое как спирометрия и DLCO, составляющее 50% от нормального прогнозируемого значения с поправкой на гемоглобин и альвеолярный объем и/или насыщение O2, составляющее 88% или менее в состоянии покоя на комнатном воздухе. Для пациентов, у которых НЕТ респираторных симптомов (например, одышка в покое, известная потребность в дополнительном кислороде), исследование функции легких не требуется.

• Сердечные состояния следующим образом:

  • Неконтролируемая артериальная гипертензия (артериальное давление ≥150/95 мм рт.ст., несмотря на медикаментозную терапию.
  • Острый коронарный синдром в течение 6 мес до начала медикаментозной терапии
  • Неконтролируемая стенокардия, несмотря на медикаментозное лечение (степень II-IV Канадского общества сердечно-сосудистых заболеваний, несмотря на медикаментозное лечение)
  • Симптоматическая сердечная недостаточность NYHA класса II-IV предшествующая или текущая кардиомиопатия или тяжелое клапанное заболевание
  • Предыдущая или текущая кардиомиопатия, включая, но не ограничиваясь следующим: Известная гипертрофическая кардиомиопатия; Известная аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка; или Умеренное или тяжелое нарушение систолической функции левого желудочка в анамнезе (ФВ ЛЖ <45% по данным эхокардиографии или эквивалента MUGA), даже если произошло полное восстановление
  • Мерцательная аритмия с частотой желудочковых сокращений >100 ударов в минуту на ЭКГ в покое
• Неконтролируемая инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)), гепатит С. Пациенты с перенесенным или разрешенная инфекция HBV (определяемая как наличие основного антитела к гепатиту В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg). Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.
• Активный первичный иммунодефицит
• Предшествующее заболевание почек, включая гломерулонефрит, нефритический синдром, синдром Фанкони или почечный канальцевый ацидоз.
• Текущие желудочно-кишечные заболевания, такие как рефрактерная тошнота и рвота, синдром мальабсорбции, заболевания, значительно влияющие на функцию желудочно-кишечного тракта, резекция тонкой кишки, симптоматическое воспалительное заболевание кишечника или язвенный колит, частичная или полная кишечная непроходимость.
• Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника (колит, болезнь Крона), глютеновая болезнь, системная красная волчанка, синдром Вегенера, тяжелая миастения, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, увеит.

Следующие исключения:

• Пациенты с витилиго или алопецией
• Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные при заместительной гормональной терапии.
• Псориаз, не требующий системной терапии

• Пациенты с глютеновой болезнью, которая контролируется только диетой

  • Офтальмологические состояния:

• Текущая или прошлая история окклюзии вен сетчатки
• Известное внутриглазное давление (ВГД) > 21 мм рт. ст. (или ВГН с поправкой на возраст) или неконтролируемая глаукома.
• Субъекты с офтальмологическими данными, вторичными по отношению к длительно существующей глиоме зрительного пути (например, потеря зрения, бледность зрительного нерва или косоглазие) или длительно существующей орбито-височной PN (например, потеря зрения, косоглазие) не будут считаться серьезной аномалией для целей настоящего документа. изучать.

Любая добавка с витамином Е.

Повышенная чувствительность к исследуемым продуктам или препаратам с химической структурой, сходной с исследуемыми продуктами.

Пациенты, не желающие или неспособные соблюдать протокол.

Хотя это и не является критерием исключения, за исключением клинических показаний, пациентам следует избегать приема других дополнительных неисследуемых препаратов, которые могут мешать действию исследуемых препаратов. В частности, участники должны избегать лекарств, которые, как известно, либо индуцируют, либо ингибируют печеночную активность CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4.