Utprøving av Selumetinib og Bromodomain Inhibitor med Durvalumab for sarkomer

Inklusjonskriterier:

Inklusjonskriterier ALDER: ≥ 18 år Vekt: >30 kg Forventet levealder på minst 12 uker

Del A og B (fase 1): Pasienter med histologisk bekreftet bløtvev eller bensarkom av følgende undertyper:

• MFH/udifferensiert pleomorft sarkom
• Uklassifisert sarkom
• Rhabdomyosarkom
• Ondartet svulst i perifer nerveskjede (MPNST)
• Osteosarkom
• Ewing eller Ewing-lignende sarkom
• Synovialt sarkom
• Desmoplastisk liten rund blåcelletumor (DSRCT)

Pasienter må ha progrediert eller vist sykdom som er motstandsdyktig mot standardbehandlinger.

Pasienter som det ikke finnes standardbehandlinger for, er kvalifisert.

Del C (fase 2): Pasienter med progressiv, residiverende, ikke-opererbar eller metastatisk NF-assosiert MPNST.

MÅLERBAR SYKDOM:

Pasienter må ha evaluerbar eller målbar sykdom (fase 1) og målbar sykdom ved RECISTv1.1 (fase 2).

• Pasienter må ha kommet seg fullstendig etter de akutte toksiske effektene av all tidligere kjemoterapi, immunterapi eller strålebehandling før de deltar i denne studien, unntatt kronisk grad 1 toksisitet og alopecia.
• Ingen begrensning på antall tidligere kjemoterapiregimer som pasienten kan ha fått før studiestart.
• Myelosuppressiv kjemoterapi: Den siste dosen av alle myelosuppressive kreftmedisiner må være minst 3 uker (≥21 dager) og 42 dager hvis tidligere nitrosourea før studiestart.
• Immunterapi: Siste dose immunterapi (monoklonalt antistoff eller vaksine) må være minst 4 uker før studiestart.
• Biologisk (anti-kreftmiddel): Siste dose av alle biologiske midler for behandling av pasientens kreft (som retinoider eller tyrosinkinasehemmere) må være minst 7 dager før studiestart. Tidligere behandling med en MEK-, Ras- eller Raf-hemmer brukt til behandling av ondartet sarkom er ikke tillatt. Tidligere behandling av MEK-, Ras- eller Raf-hemmere for andre svulster som plexiform neurofibroma eller gliom er tillatt.
• Strålebehandling: Den siste dosen med stråling til mer enn 25 % av marg som inneholder bein (bekken, ryggrad, hodeskalle) må være minst 4 uker før studien
• Strålebehandling: Siste stråledose til mer enn 25 % av marg som inneholder bein (bekken, ryggrad, hodeskalle) må være minst 4 uker før studiestart. Siste dose av all annen lokal palliativ (begrenset port) stråling må være minst 2 uker før studiestart.
• Stamcelletransplantasjon. Minst 2 måneder etter autolog stamcelletransplantasjon.
• Vekstfaktorer. Den siste dosen av kolonistimulerende faktorer, som filgrastim, sargramostim og erytropoietin, må være minst 1 uke før studiestart, siste dose av langtidsvirkende kolonistimulerende faktorer, som pegfilgrastim, må være minst 2 uker før. til studieinngang.
• Karnofsky ytelsesnivå ≥ 50 % (se vedlegg II).
• Pasienter som ikke er i stand til å gå på grunn av lammelser eller motorisk svakhet, men som er i stand til å bruke rullestol, vil bli ansett som ambulerende for å beregne prestasjonsskåren.

Hemoglobin ≥9,0 g/dL (transfusjon tillatt)

• Perifert absolutt nøytrofiltall (ANC) på ≥1000/µL
• Blodplateantall ≥100 000/µL (transfusjonsuavhengig (ingen transfusjon innen minst 7 dager før påmelding))
• Totalt bilirubin må være ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN)
• SGOT (AST)/SGPT (ALT) må være ≤ 3,0 ganger ULN med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må den være ≤ 5x ULN

NYREFUNKSJON:

Serumkreatinin ≤ 1,5 ganger ULN eller målt reatininclearance >50 mL/min eller beregnet kreatininclearance > 50 mL/min ved Cockcroft-Gault-formelen (Cockgraft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinsamling for bestemmelse av kreatininclearance

• Normal ejeksjonsfraksjon (ECHO eller hjerte-MR) ≥53 % (eller den institusjonelle normalen; hvis et område er gitt, vil den øvre verdien av området bli brukt)
• QTC eller QTcF ≤ 450 msek

Fertile menn og kvinner i fertil alder må godta å bruke en effektiv prevensjonsmetode.

Kvinnelige deltakere i fertil alder må være villige til å praktisere svært effektiv prevensjon som beskrevet nedenfor fra tidspunktet for screening til 3 måneder etter at studien er avsluttet.

De må ikke amme og må ha negativ graviditetstest før start av dosering.

For at en kvinnelig deltaker skal anses som ikke i fertil alder, må hun oppfylle ett av følgende:

Postmenopausale kvinner, definert som enten kvinner over 50 år og har amenoré i minst 12 måneder etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger, eller kvinner under 50 år som har amenoré i minst 12 måneder etter opphør av eksogene hormonbehandlinger , og har serum follikkelstimulerende hormon (FSH) og luteiniserende hormon (LH) nivåer i postmenopausal området for institusjonen.

eller

• Ha dokumentasjon på irreversibel kirurgisk sterilisering ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi (men ikke tubal ligering)
• Har medisinsk bekreftet, irreversibel for tidlig ovariesvikt.

Svært effektive prevensjonsmetoder er:

• Bruk av medroxyprogesteronacetat depotinjeksjon (Depo-proveraTM). (Vennligst merk: bruk av andre orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder kan ikke anses som svært effektive, da det foreløpig er ukjent om undersøkelsesmidler kan redusere deres effektivitet)
• Plassering av en kobberbåndet intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS)
• Bilateral tubal ligering
• Vasektomisert partner

Barrieremetoder inkluderer:

Okklusiv hette (f.eks. membran eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende middel

Mannlige deltakere bør enten være kirurgisk sterile eller villige til å bruke en effektiv barrieremetode for prevensjon under studien og i 3 måneder etter siste dose medikamentell behandling hvis de er seksuelt aktive med en kvinne i fertil alder. Hvis det ikke gjøres, vil oppbevaring av sæd før de mottar medikamentell behandling bli rådet til mannlige deltakere med et ønske om å få barn.

Mannlige forsøkspersoner må godta å avstå fra sæddonasjon under og inntil 90 dager etter seponering av medikamentell behandling.

CNS-SYKDOM: Pasienter med sykdom i sentralnervesystemet er kvalifisert eller meldes inn hvis de tidligere har mottatt strålebehandling eller kirurgi på steder med CNS-metastatisk sykdom og er uten tegn på klinisk progresjon eller stabil sykdom etter 4 uker.

Eksklusjonskriterier: Historie om en annen primær malignitet med unntak av

• En malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom ≥ 5 år før studiestart
• Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom
• Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom
• Stabil optisk veigliom eller lavgradig gliom som ikke mottar aktiv terapi

Historie med leptomeningeal karsinomatose.

Pasienter som får andre anti-kreftmidler er ikke kvalifisert.

Pasienter som ikke kan svelge hele piller.

Historie om allogen organtransplantasjon.

Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressive medisiner innen 14 dager før studiestart. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

intranasale, inhalerte, topiske steroider eller lokal steroidinjeksjon (f.eks. intraartikulær injeksjon)

Systemiske kortikosteroider brukt i fysiologiske doser som ikke overstiger 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende.

Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning).

Pasienter bør ikke motta vaksinasjoner med svekkede levende vaksiner innen fire uker etter studiestart eller under studieperioden.

Enhver nylig større operasjon innen minimum 4 uker før oppstart av medikamentell behandling. Plassering av vaskulær tilgangsanordning, perkutan tumorbiopsi eller benmarg regnes ikke som store kirurgiske prosedyrer og ingen minimumsperiode før start av studiemedikament.

Pasienter som har kjent alvorlig og/eller ukontrollert medisinsk behandling er nødvendig.

forhold eller andre forhold som kan påvirke deres deltakelse i studien, for eksempel:

• Alvorlig nedsatt lungefunksjon definert som spirometri og DLCO som er 50 % av den normale predikerte verdien korrigert for hemoglobin og alveolarvolum og/eller O2-metning som er 88 % eller mindre i hvile på romluft. For pasienter som IKKE har luftveissymptomer (f.eks. dyspné i hvile, kjent behov for ekstra oksygen), er ikke lungefunksjonstest nødvendig.

• Hjertetilstander som følger:

  • Ukontrollert hypertensjon (blodtrykk ≥150/95 mmHg til tross for medisinsk behandling.
  • Akutt koronarsyndrom innen 6 måneder før oppstart av medikamentell behandling
  • Ukontrollert angina til tross for medisinsk behandling (Canadian Cardiovascular Society grad II-IV til tross for medisinsk behandling
  • Symptomatisk hjertesvikt NYHA klasse II-IV tidligere eller nåværende kardiomyopati eller alvorlig klaffesykdom
  • Tidligere eller nåværende kardiomyopati inkludert men ikke begrenset til følgende: Kjent hypertrofisk kardiomyopati; Kjent arytmogen høyre ventrikkel kardiomyopati; eller Tidligere moderat eller alvorlig svekkelse av venstre ventrikkels systoliske funksjon (LVEF <45 % på ekkokardiografi eller tilsvarende MUGA) selv om full restitusjon har funnet sted
  • Atrieflimmer med ventrikkelfrekvens >100 slag per minutt på EKG i hvile
• Ukontrollert infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og TB-testing i tråd med lokal praksis), hepatitt B (kjent positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat), hepatitt C. Pasienter med tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV RNA.
• Aktiv primær immunsvikt
• Eksisterende nyresykdom inkludert glomerulonefritt, nefritisk syndrom, Fanconi-syndrom eller renal tubulær acidose.
• Aktuelle gastrointestinale tilstander som refraktær kvalme og oppkast, malabsorpsjonssyndrom, sykdom som signifikant påvirker gastrointestinal funksjon, reseksjon av tynntarm, symptomatisk inflammatorisk tarmsykdom eller ulcerøs kolitt, eller delvis eller fullstendig tarmobstruksjon.
• Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom (kolitt, Crohns), cøliaki, systemisk lupus erythematosus, Wegener syndrom, myasthenia gravis, Graves sykdom, revmatoid artritt, uveitt.

Følgende unntak er:

• Pasienter med vitiligo eller alopecia
• Pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimotos syndrom) stabile på hormonerstatning
• Psoriasis som ikke krever systemisk terapi

• Pasienter med cøliaki som kontrolleres av diett alene

  • Oftalmologiske tilstander som følger:

• Nåværende eller tidligere historie med retinal veneokklusjon
• Kjent intraokulært trykk (IOP)>21 mmHg (eller ULN justert etter alder) eller ukontrollert glaukom.
• Personer med oftalmologiske funn sekundært til langvarig optisk veigliom (som synstap, blekhet i synsnerven eller strabismus) eller langvarig orbito-temporal PN (som synstap, skjeling) vil ikke bli ansett som en signifikant abnormitet for dette formålet. studere.

Eventuelle tilskudd med vitamin E.

Overfølsomhet overfor undersøkelsesprodukter, eller legemidler med lignende kjemiske strukturer som undersøkelsesprodukter.

Pasienter som ikke vil eller er i stand til å overholde protokollen.

Selv om det ikke er et eksklusjonskriterium, med mindre det er klinisk indisert, bør pasienter unngå å ta andre andre ikke-studiemedisiner som kan forstyrre studiemedisinene. Spesielt bør deltakerne unngå medisiner som er kjent for å enten indusere eller hemme leveraktiviteten til CYP1A2, CYP2C19 og CYP3A4.