Ensayo de selumetinib e inhibidor de bromodominio con durvalumab para sarcomas

Criterios de inclusión:

Criterios de inclusión EDAD: ≥ 18 años Peso: >30 kg Esperanza de vida de al menos 12 semanas

Parte A y B (Fase 1): Pacientes con sarcoma óseo o de tejidos blandos confirmado histológicamente de los siguientes subtipos:

• MFH/sarcoma pleomórfico indiferenciado
• Sarcoma no clasificado
• Rabdomiosarcoma
• Tumor maligno de la vaina del nervio periférico (MPNST)
• Osteosarcoma
• Sarcoma de Ewing o similar a Ewing
• sarcoma sinovial
• Tumor desmoplásico de células azules pequeñas y redondas (DSRCT)

Los pacientes deben tener una enfermedad avanzada o demostrada que sea refractaria a las terapias estándar.

Los pacientes para quienes no existen tratamientos estándar de atención son elegibles.

Parte C (Fase 2): Pacientes con MPNST asociado a NF progresiva, recidivante, irresecable o metastásica.

ENFERMEDAD MEDIBLE:

Los pacientes deben tener enfermedad evaluable o medible (Fase 1) y enfermedad medible por RECISTv1.1 (Fase 2).

• Los pacientes deben haberse recuperado completamente de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia previa antes de ingresar a este estudio, excluyendo las toxicidades crónicas de grado 1 y la alopecia.
• No hay limitación en la cantidad de regímenes de quimioterapia anteriores que el paciente puede haber recibido antes de ingresar al estudio.
• Quimioterapia mielosupresora: la última dosis de todos los medicamentos anticancerosos mielosupresores debe ser de al menos 3 semanas (≥21 días) y 42 días si es nitrosourea antes del ingreso al estudio.
• Inmunoterapia: la última dosis de inmunoterapia (anticuerpo monoclonal o vacuna) debe ser al menos 4 semanas antes del ingreso al estudio.
• Agente biológico (anticanceroso): la última dosis de todos los agentes biológicos para el tratamiento del cáncer del paciente (como retinoides o inhibidores de la tirosina quinasa) debe ser al menos 7 días antes del ingreso al estudio. No se permite el tratamiento previo con un inhibidor de MEK, Ras o Raf utilizado para el tratamiento del sarcoma maligno. Se permite el tratamiento previo con inhibidores de MEK, Ras o Raf para otros tumores, como neurofibroma plexiforme o glioma.
• Radioterapia: la última dosis de radiación a más del 25 % de los huesos que contienen médula (pelvis, columna vertebral, cráneo) debe ser al menos 4 semanas antes del estudio
• Radioterapia: la última dosis de radiación a más del 25 % de los huesos que contienen médula (pelvis, columna vertebral, cráneo) debe ser al menos 4 semanas antes del ingreso al estudio. La última dosis de todas las demás radiaciones paliativas locales (puerto limitado) debe ser al menos 2 semanas antes del ingreso al estudio.
• Trasplante de células madre. Al menos 2 meses después del trasplante autólogo de células madre.
• Factores de crecimiento. La última dosis de factores estimulantes de colonias, como filgrastim, sargramostim y eritropoyetina, debe ser al menos 1 semana antes del ingreso al estudio, la última dosis de factores estimulantes de colonias de acción prolongada, como pegfilgrastim, debe ser al menos 2 semanas antes para estudiar ingreso.
• Nivel de rendimiento de Karnofsky ≥ 50% (Ver Anexo II).
• Los pacientes que no pueden caminar debido a parálisis o debilidad motora, pero que pueden usar una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos del cálculo de la puntuación de rendimiento.

Hemoglobina ≥9,0 g/dL (transfusión permisible)

• Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) de ≥1000/µL
• Recuento de plaquetas ≥100 000/µL (independiente de transfusión (sin transfusión en al menos 7 días antes de la inscripción))
• La bilirrubina total debe ser ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN)
• SGOT (AST)/SGPT (ALT) debe ser ≤ 3,0 veces ULN a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤ 5x ULN

FUNCIÓN RENAL:

Creatinina sérica ≤ 1,5 veces ULN o aclaramiento de reatinina medido > 50 ml/min o aclaramiento de creatinina calculado > 50 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockgraft y Gault 1976) o mediante la recolección de orina de 24 horas para determinar el aclaramiento de creatinina

• Fracción de eyección normal (ECO o resonancia magnética cardíaca) ≥53 % (o normal institucional; si se proporciona un rango, se utilizará el valor superior del rango)
• QTC o QTcF ≤ 450 ms

Los hombres fértiles y las mujeres en edad fértil deben estar de acuerdo en utilizar un método eficaz de control de la natalidad.

Las participantes femeninas en edad fértil deben estar dispuestas a practicar métodos anticonceptivos altamente efectivos, como se detalla a continuación, desde el momento de la selección hasta 3 meses después de finalizar el estudio.

No deben estar amamantando y deben tener una prueba de embarazo negativa antes del inicio de la dosificación.

Para que una participante femenina sea considerada como no en edad fértil, debe cumplir con uno de los siguientes:

Mujeres posmenopáusicas, definidas como mujeres mayores de 50 años y que tienen amenorrea durante al menos 12 meses después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, o mujeres menores de 50 años que tienen amenorrea durante al menos 12 meses después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos , y tienen niveles séricos de hormona estimulante del folículo (FSH) y hormona luteinizante (LH) en el rango posmenopáusico para la institución.

o

• Tener documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral (pero no ligadura de trompas)
• Tiene insuficiencia ovárica prematura irreversible confirmada médicamente.

Los métodos anticonceptivos altamente efectivos son:

• Uso de inyección de depósito de acetato de medroxiprogesterona (Depo-proveraTM). (Tenga en cuenta: el uso de cualquier otro método anticonceptivo hormonal oral, inyectado o implantado no puede considerarse altamente eficaz, ya que actualmente se desconoce si los agentes en investigación pueden reducir su eficacia)
• Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) con banda de cobre o un sistema intrauterino (IUS)
• Ligadura de trompas bilateral
• pareja vasectomizada

Los métodos de barrera incluyen:

Tapa oclusiva (p. ej., diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espermicida

Los participantes masculinos deben ser estériles quirúrgicamente o estar dispuestos a usar un método anticonceptivo de barrera efectivo durante el estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis de la terapia con medicamentos si son sexualmente activos con una mujer en edad fértil. Si no se hace, se recomendará el almacenamiento de esperma antes de recibir la terapia con medicamentos a los participantes masculinos que deseen tener hijos.

Los sujetos masculinos deben aceptar abstenerse de donar esperma durante y hasta 90 días después de la interrupción de la terapia con medicamentos.

ENFERMEDAD DEL SNC: Los pacientes con enfermedad del sistema nervioso central son elegibles o se inscriben si han recibido radioterapia o cirugía previa en sitios de enfermedad metastásica del SNC y no tienen evidencia de progresión clínica o enfermedad estable a las 4 semanas.

Criterios de exclusión:Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria a excepción de

• Una neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥5 años antes del ingreso al estudio
• Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
• Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
• Glioma estable de la vía óptica o glioma de bajo grado que no recibe terapia activa

Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea.

Los pacientes que reciben otros agentes contra el cáncer no son elegibles.

Pacientes que no pueden tragar pastillas enteras.

Historia del trasplante alogénico de órganos.

Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores al ingreso al estudio. Son excepciones a este criterio las siguientes:

esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyección local de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)

Corticosteroides sistémicos utilizados en dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o su equivalente.

Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada).

Los pacientes no deben recibir inmunizaciones con vacunas vivas atenuadas dentro de las cuatro semanas posteriores al ingreso al estudio o durante el período del estudio.

Cualquier cirugía mayor reciente dentro de un mínimo de 4 semanas antes de comenzar la terapia con medicamentos. La colocación de un dispositivo de acceso vascular, la biopsia tumoral percutánea o la médula ósea no se consideran procedimientos quirúrgicos mayores y no tienen un marco de tiempo mínimo antes de comenzar con el fármaco del estudio.

Se requieren pacientes que tengan algún tratamiento médico grave y/o no controlado conocido.

condiciones u otras condiciones que pudieran afectar su participación en el estudio tales como:

• Función pulmonar severamente deteriorada definida como espirometría y DLCO que es el 50% del valor predicho normal corregido por hemoglobina y volumen alveolar y/o saturación de O2 que es del 88% o menos en reposo con aire ambiente. Para los pacientes que NO tienen síntomas respiratorios (p. ej., disnea en reposo, necesidad conocida de oxígeno suplementario), no se requiere una prueba de función pulmonar.

• Condiciones cardíacas de la siguiente manera:

  • Hipertensión no controlada (presión arterial ≥150/95 mmHg a pesar del tratamiento médico).
  • Síndrome coronario agudo dentro de los 6 meses anteriores al inicio de la terapia con medicamentos
  • Angina no controlada a pesar del tratamiento médico (Canadian Cardiovascular Society grado II-IV a pesar del tratamiento médico)
  • Insuficiencia cardíaca sintomática NYHA Clase II-IV miocardiopatía previa o actual o enfermedad valvular severa
  • Miocardiopatía anterior o actual que incluye, entre otras, las siguientes: Miocardiopatía hipertrófica conocida; Miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho conocida; o Deterioro moderado o grave previo de la función sistólica del ventrículo izquierdo (FEVI <45 % en ecocardiografía o equivalente de MUGA), incluso si se ha producido una recuperación completa
  • Fibrilación auricular con una frecuencia ventricular de >100 latidos por minuto en el ECG en reposo
• Infección no controlada, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), hepatitis C. Pacientes con antecedentes o la infección por VHB resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
• Inmunodeficiencia primaria activa
• Enfermedad renal preexistente que incluye glomerulonefritis, síndrome nefrítico, síndrome de Fanconi o acidosis tubular renal.
• Condiciones gastrointestinales actuales como náuseas y vómitos refractarios, síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal, resección del intestino delgado, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática o colitis ulcerosa, u obstrucción intestinal parcial o completa.
• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal (colitis, enfermedad de Crohn), enfermedad celíaca, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Wegener, miastenia grave, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, uveítis.

Las siguientes excepciones son:

• Pacientes con vitíligo o alopecia
• Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
• Psoriasis que no requiere tratamiento sistémico

• Pacientes con enfermedad celíaca que se controla solo con dieta.

  • Condiciones oftalmológicas de la siguiente manera:

• Antecedentes actuales o pasados ​​de oclusión de la vena retiniana
• Presión intraocular (PIO) conocida > 21 mmHg (o LSN ajustado por edad) o glaucoma no controlado.
• Los sujetos con hallazgos oftalmológicos secundarios a un glioma de la vía óptica de larga data (como pérdida visual, palidez del nervio óptico o estrabismo) o NP orbito-temporal de larga data (como pérdida de visión, estrabismo) no se considerarán una anomalía significativa a los fines de este documento. estudiar.

Cualquier Suplementación con vitamina E.

Hipersensibilidad a productos en investigación o fármacos con estructuras químicas similares a los productos en investigación.

Pacientes que no quieren o no pueden cumplir con el protocolo.

Si bien no es un criterio de exclusión, a menos que esté clínicamente indicado, los pacientes deben evitar tomar otros medicamentos adicionales que no sean del estudio y que puedan interferir con los medicamentos del estudio. En particular, los participantes deben evitar los medicamentos que se sabe que inducen o inhiben la actividad hepática de CYP1A2, CYP2C19 y CYP3A4.