Försök med Selumetinib och Bromodomain-hämmare med Durvalumab för sarkom

Inklusionskriterier:

Inklusionskriterier ÅLDER: ≥ 18 år Vikt: >30 kg förväntad livslängd på minst 12 veckor

Del A och B (Fas 1): Patienter med histologiskt bekräftad mjukvävnad eller bensarkom av följande undertyper:

• MFH/odifferentierat pleomorft sarkom
• Oklassificerad sarkom
• Rabdomyosarkom
• Malign perifer nervslidstumör (MPNST)
• Osteosarkom
• Ewing eller Ewing-liknande sarkom
• Synovialt sarkom
• Desmoplastisk liten rund blåcellstumör (DSRCT)

Patienter måste ha progredierat eller visat sjukdom som är refraktär mot standardterapier.

Patienter för vilka det inte finns några standardbehandlingar är berättigade.

Del C (Fas 2): Patienter med progressiv, recidiverande, icke-opererbar eller metastaserande NF-associerad MPNST.

MÄTTBAR SJUKDOM:

Patienter måste ha evaluerbar eller mätbar sjukdom (fas 1) och mätbar sjukdom enligt RECISTv1.1 (fas 2).

• Patienter måste ha återhämtat sig helt från de akuta toxiska effekterna av all tidigare kemoterapi, immunterapi eller strålbehandling innan de går in i denna studie, exklusive kroniska grad 1-toxiciteter och alopeci.
• Ingen begränsning av antalet tidigare kemoterapikurer som patienten kan ha fått innan studiestarten.
• Myelosuppressiv kemoterapi: Den sista dosen av alla myelosuppressiva anticancerläkemedel måste vara minst 3 veckor (≥21 dagar) och 42 dagar om tidigare nitrosourea före studiestart.
• Immunterapi: Den sista dosen av immunterapi (monoklonal antikropp eller vaccin) måste vara minst 4 veckor innan studiestart.
• Biologiskt (anti-cancermedel): Den sista dosen av alla biologiska medel för behandling av patientens cancer (såsom retinoider eller tyrosinkinashämmare) måste vara minst 7 dagar innan studiestart. Tidigare behandling med en MEK-, Ras- eller Raf-hämmare som används för behandling av malignt sarkom är inte tillåten. Tidigare behandling av MEK-, Ras- eller Raf-hämmare för andra tumörer såsom plexiform neurofibrom eller gliom är tillåten.
• Strålbehandling: Den sista stråldosen till mer än 25 % av benmärgen som innehåller ben (bäcken, ryggrad, skalle) måste vara minst 4 veckor före studien
• Strålbehandling: Den sista stråldosen till mer än 25 % av benmärgen som innehåller ben (bäcken, ryggrad, skalle) måste vara minst 4 veckor innan studiestart. Den sista dosen av all annan lokal palliativ (begränsad port) strålning måste vara minst 2 veckor före studiestart.
• Stamcellstransplantation. Minst 2 månader efter autolog stamcellstransplantation.
• Tillväxtfaktorer. Den sista dosen av kolonistimulerande faktorer, såsom filgrastim, sargramostim och erytropoietin, måste vara minst 1 vecka innan studiestart, den sista dosen av långverkande kolonistimulerande faktorer, såsom pegfilgrastim, måste vara minst 2 veckor innan till studieinträde.
• Karnofsky prestandanivå ≥ 50 % (se bilaga II).
• Patienter som inte kan gå på grund av förlamning eller motorisk svaghet, men som kan använda rullstol kommer att betraktas som ambulerande för att beräkna prestationspoängen.

Hemoglobin ≥9,0 g/dL (transfusion tillåten)

• Perifert absolut neutrofilantal (ANC) på ≥1000/µL
• Trombocytantal ≥100 000/µL (transfusionsoberoende (ingen transfusion inom minst 7 dagar före inskrivning))
• Totalt bilirubin måste vara ≤ 1,5 gånger den övre normalgränsen (ULN)
• SGOT (AST)/SGPT (ALT) måste vara ≤ 3,0 gånger ULN om inte levermetastaser är närvarande, i vilket fall det måste vara ≤ 5x ULN

NJURFUNKTION:

Serumkreatinin ≤ 1,5 gånger ULN eller uppmätt reatininclearance >50 ml/min eller beräknat kreatininclearance > 50 ml/min med Cockcroft-Gault-formeln (Cockgraft and Gault 1976) eller genom 24-timmars urininsamling för bestämning av kreatininclearance

• Normal ejektionsfraktion (EKHO eller hjärt-MRT) ≥53 % (eller institutionell normal; om ett intervall anges kommer det övre värdet av intervallet att användas)
• QTC eller QTcF ≤ 450 msek

Fertila män och kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda en effektiv preventivmetod.

Kvinnliga deltagare i fertil ålder måste vara villiga att utöva mycket effektiv preventivmedel enligt beskrivningen nedan från tidpunkten för screening till 3 månader efter att studien avslutats.

De får inte amma och måste ha negativt graviditetstest innan doseringen påbörjas.

För att en kvinnlig deltagare ska anses vara inte fertil måste hon uppfylla något av följande:

Postmenopausala kvinnor, definierade som antingen kvinnor som är äldre än 50 år och har amenorré i minst 12 månader efter upphörande av alla exogena hormonbehandlingar, eller kvinnor under 50 år som har amenorré i minst 12 månader efter avslutad exogen hormonbehandling , och har nivåer av follikelstimulerande hormon (FSH) och luteiniserande hormon (LH) i det postmenopausala området för institutionen.

eller

• Ha dokumentation av irreversibel kirurgisk sterilisering genom hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi (men inte tubal ligering)
• Har medicinskt bekräftad, irreversibel för tidig ovariesvikt.

Mycket effektiva preventivmetoder är:

• Användning av medroxiprogesteronacetat depåinjektion (Depo-proveraTM). (Observera: användning av andra orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder kan inte anses vara mycket effektiva eftersom det för närvarande är okänt om undersökningsmedel kan minska deras effektivitet)
• Placering av en kopparbandad intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS)
• Bilateral tubal ligering
• Vasektomerad partner

Barriärmetoder inkluderar:

Occlusive cap (t.ex. diafragma eller livmoderhals-/valvlock) med spermiedödande medel

Manliga deltagare bör antingen vara kirurgiskt sterila eller villiga att använda en effektiv barriärmetod för preventivmedel under studien och i 3 månader efter den sista dosen av läkemedelsbehandling om de är sexuellt aktiva med en kvinna i fertil ålder. Om det inte görs, kommer förvaring av spermier innan de får läkemedelsbehandling att rekommenderas till manliga deltagare med en önskan om att skaffa barn.

Manliga försökspersoner måste gå med på att avstå från spermiedonation under och fram till 90 dagar från det att läkemedelsbehandlingen avbrutits.

CNS-SJUKDOM: Patienter med sjukdom i centrala nervsystemet är berättigade eller inskrivna om de tidigare har fått strålbehandling eller kirurgi på platser med metastaserad CNS-sjukdom och saknar bevis för klinisk progression eller stabil sjukdom efter 4 veckor.

Uteslutningskriterier: Historik om en annan primär malignitet med undantag för

• En malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom ≥5 år före studiestart
• Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom
• Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom
• Stabil optisk väggliom eller låggradig gliom som inte får aktiv terapi

Historik av leptomeningeal karcinomatos.

Patienter som får andra anticancermedel är inte berättigade.

Patienter som inte kan svälja hela piller.

Historik om allogen organtransplantation.

Aktuell eller tidigare användning av immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar före studiestart. Följande är undantag från detta kriterium:

intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokal steroidinjektion (t.ex. intraartikulär injektion)

Systemiska kortikosteroider som används i fysiologiska doser som inte överstiger 10 mg/dag av prednison eller motsvarande.

Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering).

Patienter bör inte få immuniseringar med försvagade levande vacciner inom fyra veckor efter att studien påbörjats eller under studieperioden.

Alla nyligen genomförda större operationer inom minst 4 veckor innan läkemedelsbehandling påbörjas. Placering av vaskulär åtkomstanordning, perkutan tumörbiopsi eller benmärg anses inte vara större kirurgiska ingrepp och ingen minsta tidsram innan studieläkemedlet påbörjas.

Patienter som har någon känd allvarlig och/eller okontrollerad medicinsk behandling krävs.

villkor eller andra förhållanden som kan påverka deras deltagande i studien såsom:

• Allvarligt nedsatt lungfunktion definieras som spirometri och DLCO som är 50 % av det normala förväntade värdet korrigerat för hemoglobin och alveolarvolym och/eller O2-mättnad som är 88 % eller mindre i vila på rumsluft. För patienter som INTE har luftvägssymtom (t.ex. andnöd i vila, känt behov av extra syre) krävs inget lungfunktionstest.

• Hjärttillstånd enligt följande:

  • Okontrollerad hypertoni (blodtryck ≥150/95 mmHg trots medicinsk behandling.
  • Akut koronarsyndrom inom 6 månader innan läkemedelsbehandling påbörjas
  • Okontrollerad angina trots medicinsk terapi (Canadian Cardiovascular Society grad II-IV trots medicinsk terapi
  • Symtomatisk hjärtsvikt NYHA klass II-IV tidigare eller pågående kardiomyopati eller svår valvulär sjukdom
  • Tidigare eller aktuell kardiomyopati inklusive men inte begränsat till följande: Känd hypertrofisk kardiomyopati; Känd arytmogen högerkammarkardiomyopati; eller Tidigare måttlig eller allvarlig försämring av vänsterkammars systoliska funktion (LVEF <45 % på ekokardiografi eller motsvarande MUGA) även om fullständig återhämtning har inträffat
  • Förmaksflimmer med en ventrikulär frekvens på >100 slag per minut på EKG i vila
• Okontrollerad infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd och TB-testning i linje med lokal praxis), hepatit B (känd positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat), hepatit C. Patienter med tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Patienter som är positiva för hepatit C (HCV)-antikroppar är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.
• Aktiv primär immunbrist
• Redan existerande njursjukdom inklusive glomerulonefrit, nefritiskt syndrom, Fanconis syndrom eller renal tubulär acidos.
• Aktuella gastrointestinala tillstånd som refraktärt illamående och kräkningar, malabsorptionssyndrom, sjukdom som signifikant påverkar mag-tarmfunktionen, resektion av tunntarmen, symtomatisk inflammatorisk tarmsjukdom eller ulcerös kolit, eller partiell eller fullständig tarmobstruktion.
• Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska störningar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom (kolit, Crohns), celiaki, systemisk lupus erythematosus, Wegeners syndrom, myasthenia gravis, Graves sjukdom, reumatoid artrit, uveit.

Följande undantag är:

• Patienter med vitiligo eller alopeci
• Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimotos syndrom) stabila på hormonersättning
• Psoriasis som inte kräver systemisk terapi

• Patienter med celiaki som kontrolleras av enbart diet

  • Oftalmologiska tillstånd enligt följande:

• Aktuell eller tidigare historia av retinal venocklusion
• Känt intraokulärt tryck (IOP)>21 mmHg (eller ULN justerat efter ålder) eller okontrollerat glaukom.
• Patienter med oftalmologiska fynd sekundära till långvarigt gliom i synvägen (såsom synförlust, blekhet i synnerven eller skelning) eller långvarig orbito-temporal PN (såsom synförlust, skelning) kommer inte att betraktas som en signifikant abnormitet för detta ändamål. studie.

Eventuellt tillskott med E-vitamin.

Överkänslighet mot prövningsprodukter eller läkemedel med liknande kemisk struktur som undersökningsprodukter.

Patienter som inte vill eller kan följa protokollet.

Även om det inte är ett uteslutningskriterium, såvida det inte är kliniskt indicerat, bör patienter undvika att ta andra ytterligare icke-studiemediciner som kan störa studiemedicinerna. I synnerhet bör deltagarna undvika mediciner som är kända för att antingen inducera eller hämma leveraktiviteten av CYP1A2, CYP2C19 och CYP3A4.