Essai du sélumétinib et de l'inhibiteur de bromodomaine avec le durvalumab pour les sarcomes

Critère d'intégration:

Critères d'inclusion ÂGE : ≥ 18 ans Poids : > 30 kg Espérance de vie d'au moins 12 semaines

Parties A et B (Phase 1) : Patients atteints d'un sarcome des tissus mous ou osseux histologiquement confirmé des sous-types suivants :

• MFH/ sarcome pléomorphe indifférencié
• Sarcome non classé
• Rhabdomyosarcome
• Tumeur maligne de la gaine nerveuse périphérique (MPNST)
• Ostéosarcome
• Sarcome d'Ewing ou de type Ewing
• Sarcome synovial
• Tumeur desmoplasique à petites cellules bleues rondes (DSRCT)

Les patients doivent avoir progressé ou démontré une maladie réfractaire aux thérapies standard.

Les patients pour lesquels il n'existe aucun traitement standard de soins sont éligibles.

Partie C (Phase 2) : Patients atteints de MPNST associée à la NF progressive, en rechute, non résécable ou métastatique.

MALADIE MESURABLE :

Les patients doivent avoir une maladie évaluable ou mesurable (Phase 1) et une maladie mesurable par RECISTv1.1 (Phase 2).

• Les patients doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de toute chimiothérapie, immunothérapie ou radiothérapie antérieure avant de participer à cette étude, à l'exclusion des toxicités chroniques de grade 1 et de l'alopécie.
• Aucune limitation du nombre de schémas de chimiothérapie antérieurs que le patient peut avoir reçus avant l'entrée dans l'étude.
• Chimiothérapie myélosuppressive : la dernière dose de tous les médicaments anticancéreux myélosuppresseurs doit être d'au moins 3 semaines (≥ 21 jours) et 42 jours si la nitrosourée a été administrée avant l'entrée dans l'étude.
• Immunothérapie : la dernière dose d'immunothérapie (anticorps monoclonal ou vaccin) doit avoir eu lieu au moins 4 semaines avant l'entrée à l'étude.
• Biologique (agent anticancéreux) : la dernière dose de tous les agents biologiques pour le traitement du cancer du patient (tels que les rétinoïdes ou les inhibiteurs de la tyrosine kinase) doit être prise au moins 7 jours avant l'entrée à l'étude. Un traitement antérieur avec un inhibiteur de MEK, Ras ou Raf utilisé pour le traitement du sarcome malin n'est pas autorisé. Un traitement antérieur par un inhibiteur de MEK, Ras ou Raf pour une autre tumeur telle qu'un neurofibrome plexiforme ou un gliome est autorisé.
• Radiothérapie : la dernière dose de rayonnement à plus de 25 % des os contenant de la moelle (bassin, colonne vertébrale, crâne) doit avoir eu lieu au moins 4 semaines avant l'étude
• Radiothérapie : la dernière dose de rayonnement à plus de 25 % des os contenant de la moelle (bassin, colonne vertébrale, crâne) doit avoir eu lieu au moins 4 semaines avant l'entrée à l'étude. La dernière dose de toutes les autres radiations palliatives locales (port limité) doit être au moins 2 semaines avant l'entrée à l'étude.
• Transplantation de cellules souches. Au moins 2 mois après la greffe de cellules souches autologues.
• Facteurs de croissance. La dernière dose de facteurs de stimulation des colonies, tels que le filgrastim, le sargramostim et l'érythropoïétine, doit être au moins 1 semaine avant l'entrée dans l'étude, la dernière dose de facteurs de stimulation des colonies à action prolongée, tels que le pegfilgrastim, doit être au moins 2 semaines avant pour étudier l'entrée.
• Niveau de performance Karnofsky ≥ 50% (Voir Annexe II).
• Les patients qui ne peuvent pas marcher en raison d'une paralysie ou d'une faiblesse motrice, mais qui sont capables d'utiliser un fauteuil roulant seront considérés comme ambulatoires aux fins du calcul du score de performance.

Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL (transfusion autorisée)

• Nombre absolu de neutrophiles périphériques (ANC) ≥ 1 000/µL
• Numération plaquettaire ≥ 100 000/µL (transfusion indépendante (pas de transfusion dans les 7 jours précédant l'inscription))
• La bilirubine totale doit être ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
• Le SGOT (AST)/SGPT (ALT) doit être ≤ 3,0 fois la LSN sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas il doit être ≤ 5 x LSN

FONCTION RÉNALE:

Créatinine sérique ≤ 1,5 fois la LSN ou clairance de la réatinine mesurée > 50 mL/min ou clairance de la créatinine calculée > 50 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault (Cockgraft et Gault 1976) ou par la collecte d'urine de 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine

• Fraction d'éjection normale (ECHO ou IRM cardiaque) ≥ 53 % (ou la normale de l'établissement ; si une plage est donnée, la valeur supérieure de la plage sera utilisée)
• QTC ou QTcF ≤ 450msec

Les hommes et les femmes fertiles en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace.

Les participantes en âge de procréer doivent être disposées à pratiquer une contraception hautement efficace comme détaillé ci-dessous à partir du moment du dépistage jusqu'à 3 mois après l'arrêt de l'étude.

Elles ne doivent pas allaiter et doivent avoir un test de grossesse négatif avant le début du traitement.

Pour qu'une participante soit considérée comme n'ayant pas le potentiel de procréer, elle doit remplir l'une des conditions suivantes :

Femmes post-ménopausées, définies soit comme les femmes âgées de plus de 50 ans et en aménorrhée depuis au moins 12 mois après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, soit, les femmes de moins de 50 ans en aménorrhée depuis au moins 12 mois après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes , et avoir des taux sériques d'hormone folliculo-stimulante (FSH) et d'hormone lutéinisante (LH) dans la plage post-ménopausique de l'établissement.

ou

• Avoir une documentation de stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale (mais pas de ligature des trompes)
• Avoir une insuffisance ovarienne prématurée irréversible médicalement confirmée.

Les méthodes de contraception très efficaces sont :

• Utilisation de l'injection de dépôt d'acétate de médroxyprogestérone (Depo-proveraTM). (Veuillez noter : l'utilisation de toute autre méthode de contraception hormonale orale, injectée ou implantée ne peut être considérée comme très efficace car on ne sait pas actuellement si des agents expérimentaux peuvent réduire leur efficacité)
• Placement d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (DIU) à bande de cuivre
• Ligature bilatérale des trompes
• Partenaire vasectomisé

Les méthodes de barrière comprennent :

Coiffe occlusive (ex. diaphragme ou capes cervicales) avec spermicide

Les participants masculins doivent être chirurgicalement stériles ou disposés à utiliser une méthode de contraception barrière efficace pendant l'étude et pendant les 3 mois suivant la dernière dose de traitement médicamenteux s'ils sont sexuellement actifs avec une femme en âge de procréer. Si ce n'est pas fait, le stockage du sperme avant de recevoir un traitement médicamenteux sera conseillé aux participants masculins qui souhaitent avoir des enfants.

Les sujets masculins doivent accepter de s'abstenir de don de sperme pendant et jusqu'à 90 jours après l'arrêt du traitement médicamenteux.

MALADIE DU SNC : les patients atteints d'une maladie du système nerveux central sont éligibles ou inscrits s'ils ont déjà reçu une radiothérapie ou une intervention chirurgicale sur les sites de la maladie métastatique du SNC et ne présentent aucun signe de progression clinique ou de maladie stable à 4 semaines.

Critères d'exclusion : Antécédents d'une autre tumeur maligne primaire à l'exception de

• Une tumeur maligne traitée avec une intention curative et sans maladie active connue ≥ 5 ans avant l'entrée à l'étude
• Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie
• Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie
• Gliome stable des voies optiques ou gliome de bas grade ne recevant pas de traitement actif

Antécédents de carcinomatose leptoméningée.

Les patients recevant d'autres agents anticancéreux ne sont pas éligibles.

Les patients qui ne peuvent pas avaler des pilules entières.

Histoire de la transplantation d'organes allogéniques.

Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant l'entrée à l'étude. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injection locale de stéroïdes (p. ex., injection intra-articulaire)

Corticostéroïdes systémiques utilisés à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent.

Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie).

Les patients ne doivent pas recevoir d'immunisations avec des vaccins vivants atténués dans les quatre semaines suivant l'entrée à l'étude ou pendant la période d'étude.

Toute chirurgie majeure récente dans un minimum de 4 semaines avant le début du traitement médicamenteux. La mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire, la biopsie tumorale percutanée ou la moelle osseuse ne sont pas considérées comme des interventions chirurgicales majeures et aucun délai minimum avant le début du médicament à l'étude.

Les patients qui ont un traitement médical grave et/ou incontrôlé connu sont requis.

conditions ou autres conditions qui pourraient affecter leur participation à l'étude telles que:

• Fonction pulmonaire gravement altérée définie par la spirométrie et la DLCO qui est de 50 % de la valeur normale prédite corrigée pour l'hémoglobine et le volume alvéolaire et/ou la saturation en O2 qui est de 88 % ou moins au repos à l'air ambiant. Pour les patients qui ne présentent PAS de symptômes respiratoires (par exemple, dyspnée au repos, besoin connu d'oxygène supplémentaire), un test de la fonction pulmonaire n'est pas nécessaire.

• Conditions cardiaques comme suit :

  • Hypertension non contrôlée (pression artérielle ≥150/95 mmHg malgré un traitement médical.
  • Syndrome coronarien aigu dans les 6 mois précédant le début du traitement médicamenteux
  • Angor non contrôlé malgré un traitement médical (grade II-IV de la Société canadienne de cardiologie malgré un traitement médical)
  • Insuffisance cardiaque symptomatique Classe NYHA II-IV Cardiomyopathie antérieure ou actuelle ou maladie valvulaire sévère
  • Cardiomyopathie antérieure ou actuelle, y compris, mais sans s'y limiter, les suivantes : cardiomyopathie hypertrophique connue ; Cardiomyopathie ventriculaire droite arythmogène connue ; ou Antécédent d'altération modérée ou sévère de la fonction systolique ventriculaire gauche (FEVG <45 % à l'échocardiographie ou équivalent de MUGA) même si une récupération complète s'est produite
  • Fibrillation auriculaire avec une fréquence ventriculaire > 100 battements par minute à l'ECG au repos
• Infection non contrôlée, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du VHB (HBsAg)), hépatite C. Les patients ayant un passé ou une infection par le VHB résolue (définie comme la présence d'anticorps de base de l'hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
• Immunodéficience primaire active
• Maladie rénale préexistante, y compris glomérulonéphrite, syndrome néphritique, syndrome de Fanconi ou acidose tubulaire rénale.
• Affections gastro-intestinales actuelles telles que nausées et vomissements réfractaires, syndrome de malabsorption, maladie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale, résection de l'intestin grêle, maladie intestinale inflammatoire symptomatique ou colite ulcéreuse ou occlusion intestinale partielle ou complète.
• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire (colite, maladie de Crohn), maladie cœliaque, lupus érythémateux disséminé, syndrome de Wegener, myasthénie grave, maladie de Graves, polyarthrite rhumatoïde, uvéite.

Les exceptions suivantes sont :

• Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
• Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
• Psoriasis qui ne nécessite pas de traitement systémique

• Patients atteints de la maladie cœliaque contrôlée uniquement par l'alimentation

  • Conditions ophtalmologiques comme suit :

• Antécédents actuels ou passés d'occlusion veineuse rétinienne
• Pression intraoculaire (PIO) connue > 21 mmHg (ou LSN ajustée selon l'âge) ou glaucome non contrôlé.
• Les sujets présentant des résultats ophtalmologiques secondaires à un gliome des voies optiques de longue date (comme une perte de vision, une pâleur du nerf optique ou un strabisme) ou à une NP orbito-temporale de longue date (comme une perte de vision, un strabisme) ne seront pas considérés comme une anomalie significative aux fins de ce étude.

Toute Supplémentation en vitamine E.

Hypersensibilité aux produits expérimentaux ou aux médicaments ayant des structures chimiques similaires aux produits expérimentaux.

Patients refusant ou incapables de se conformer au protocole.

Bien qu'il ne s'agisse pas d'un critère d'exclusion, sauf indication clinique, les patients doivent éviter de prendre d'autres médicaments supplémentaires non à l'étude qui pourraient interférer avec les médicaments à l'étude. En particulier, les participants doivent éviter les médicaments connus pour induire ou inhiber l'activité hépatique des CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4.