Próba selumetynibu i inhibitora bromodomeny z durwalumabem w leczeniu mięsaków

Kryteria przyjęcia:

Kryteria włączenia WIEK: ≥ 18 lat Waga: >30 kg Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni

Część A i B (faza 1): Pacjenci z potwierdzonym histologicznie mięsakiem tkanek miękkich lub kości należącym do następujących podtypów:

• MFH/niezróżnicowany mięsak pleomorficzny
• Niesklasyfikowany mięsak
• mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy
• Złośliwy nowotwór osłonek nerwów obwodowych (MPNST)
• Kostniakomięsak
• Mięsak Ewinga lub podobny do Ewinga
• mięsak maziówkowy
• Desmoplastyczny guz drobnookrągłoniebieskokomórkowy (DSRCT)

Pacjenci muszą mieć progresję lub wykazywać chorobę oporną na standardowe terapie.

Kwalifikują się pacjenci, dla których nie istnieje żaden standard leczenia.

Część C (faza 2): Pacjenci z postępującym, nawracającym, nieoperacyjnym lub przerzutowym MPNST związanym z NF.

MIERZALNA CHOROBA:

Pacjenci muszą mieć chorobę dającą się ocenić lub zmierzyć (faza 1) i chorobę mierzalną według RECISTv1.1 (faza 2).

• Przed przystąpieniem do tego badania pacjenci muszą całkowicie wyleczyć się z ostrych skutków toksycznych wszystkich wcześniejszych chemioterapii, immunoterapii lub radioterapii, z wyłączeniem przewlekłych toksyczności stopnia 1 i łysienia.
• Brak ograniczeń co do liczby wcześniejszych schematów chemioterapii, które pacjent mógł otrzymać przed włączeniem do badania.
• Chemioterapia mielosupresyjna: Ostatnia dawka wszystkich leków przeciwnowotworowych mielosupresyjnych musi być podana co najmniej 3 tygodnie (≥21 dni) i 42 dni, jeśli przed włączeniem do badania podano nitrozomocznik.
• Immunoterapia: Ostatnia dawka immunoterapii (przeciwciało monoklonalne lub szczepionka) musi być podana co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania.
• Biologiczne (środki przeciwnowotworowe): Ostatnia dawka wszystkich leków biologicznych stosowanych w leczeniu raka pacjenta (takich jak retinoidy lub inhibitory kinazy tyrozynowej) musi być podana co najmniej 7 dni przed włączeniem do badania. Niedozwolona jest wcześniejsza terapia inhibitorem MEK, Ras lub Raf stosowanym w leczeniu mięsaków złośliwych. Dozwolona jest wcześniejsza terapia inhibitorem MEK, Ras lub Raf w przypadku innego nowotworu, takiego jak nerwiakowłókniak splotowaty lub glejak.
• Radioterapia: Ostatnia dawka promieniowania do ponad 25% kości zawierających szpik (miednica, kręgosłup, czaszka) musi być podana co najmniej 4 tygodnie przed badaniem
• Radioterapia: Ostatnia dawka promieniowania do ponad 25% kości zawierających szpik (miednica, kręgosłup, czaszka) musi być podana co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania. Ostatnia dawka wszystkich innych miejscowych radioterapii paliatywnych (ograniczony port) musi być podana co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania.
• Transplantacja Komórek Macierzystych. Co najmniej 2 miesiące po autologicznym przeszczepie komórek macierzystych.
• Czynniki wzrostowe. Ostatnią dawkę czynników stymulujących kolonie, takich jak filgrastym, sargramostim i erytropoetynę, należy podać co najmniej 1 tydzień przed włączeniem do badania, ostatnią dawkę długo działających czynników stymulujących kolonie, takich jak pegfilgrastym, należy podać co najmniej 2 tygodnie przed wejść na studia.
• Poziom wydajności Karnofsky'ego ≥ 50% (patrz Załącznik II).
• Pacjenci, którzy nie są w stanie chodzić z powodu paraliżu lub osłabienia motorycznego, ale są w stanie poruszać się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za pacjentów poruszających się w celu obliczenia wyniku sprawności.

Hemoglobina ≥9,0 g/dL (dopuszczalna transfuzja)

• Obwodowa bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1000/µl
• Liczba płytek krwi ≥100 000/µl (niezależna od transfuzji (brak transfuzji w ciągu co najmniej 7 dni przed włączeniem))
• Stężenie bilirubiny całkowitej musi być ≤ 1,5-krotnością górnej granicy normy (GGN)
• SGOT (AspAT)/SGPT (AlAT) musi być ≤ 3,0 razy GGN, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w którym to przypadku musi być ≤ 5x GGN

CZYNNOŚĆ NEREK:

Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5-krotności GGN lub klirens reatyniny zmierzony >50 ml/min lub klirens kreatyniny obliczony >50 ml/min za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockgraft i Gault 1976) lub na podstawie 24-godzinnej zbiórki moczu w celu określenia klirensu kreatyniny

• Normalna frakcja wyrzutowa (ECHO lub MRI serca) ≥53% (lub norma instytucjonalna; jeśli podano zakres, zostanie zastosowana górna wartość zakresu)
• QTC lub QTcF ≤ 450 ms

Płodni mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji.

Kobiety w wieku rozrodczym muszą być chętne do stosowania wysoce skutecznej antykoncepcji, jak opisano poniżej, od momentu badania przesiewowego do 3 miesięcy po przerwaniu badania.

Nie mogą karmić piersią i muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego przed rozpoczęciem dawkowania.

Aby uczestniczka mogła zostać uznana za niebędącą w wieku rozrodczym, powinna spełnić jeden z poniższych warunków:

Kobiety po menopauzie, definiowane jako kobiety w wieku powyżej 50 lat, u których brak miesiączki utrzymuje się przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, lub kobiety w wieku poniżej 50 lat, u których brak miesiączki utrzymuje się przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu stosowania egzogennych terapii hormonalnych i mają poziomy hormonu folikulotropowego (FSH) i hormonu luteinizującego (LH) w surowicy w zakresie pomenopauzalnym dla danej instytucji.

Lub

• Mieć dokumentację nieodwracalnej sterylizacji chirurgicznej przez histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub obustronne wycięcie jajowodów (ale nie podwiązanie jajowodów)
• Mieć medycznie potwierdzoną, nieodwracalną przedwczesną niewydolność jajników.

Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

• Stosowanie iniekcji depot octanu medroksyprogesteronu (Depo-proveraTM). (Uwaga: stosowanie innych doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji nie może być uznane za wysoce skuteczne, ponieważ obecnie nie wiadomo, czy badane środki mogą zmniejszać ich skuteczność)
• Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej z opaską miedzianą (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS)
• Obustronne podwiązanie jajowodów
• Partner po wazektomii

Metody barierowe obejmują:

Czapka okluzyjna (np. kapturki dopochwowe lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym

Uczestnicy płci męskiej powinni być bezpłodni chirurgicznie lub chętni do stosowania skutecznej mechanicznej metody antykoncepcji podczas badania i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki leku, jeśli są aktywni seksualnie z kobietą w wieku rozrodczym. Jeśli nie zostanie to zrobione, uczestnikom płci męskiej pragnącym mieć dzieci zostanie zalecone przechowywanie nasienia przed otrzymaniem terapii farmakologicznej.

Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od dawstwa nasienia w trakcie i do 90 dni od zakończenia leczenia farmakologicznego.

CHOROBA OUN: Pacjenci z chorobą ośrodkowego układu nerwowego kwalifikują się lub kwalifikują do włączenia do badania, jeśli przeszli wcześniej radioterapię lub operację przerzutów do OUN i nie wykazują objawów klinicznej progresji ani stabilnej choroby w ciągu 4 tygodni.

Kryteria wykluczenia: Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem

• Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby ≥5 lat przed włączeniem do badania
• Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
• Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby
• Stabilny glejak nerwu wzrokowego lub glejak o niskim stopniu złośliwości nieotrzymujący aktywnej terapii

Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych.

Pacjenci otrzymujący inne leki przeciwnowotworowe nie kwalifikują się.

Pacjenci, którzy nie mogą połykać całych tabletek.

Historia allogenicznych przeszczepów narządów.

Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania. Następujące wyjątki od tego kryterium:

donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcie steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)

Ogólnoustrojowe kortykosteroidy stosowane w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika.

Steroidy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej).

Pacjenci nie powinni otrzymywać immunizacji żywymi atenuowanymi szczepionkami w ciągu czterech tygodni przed rozpoczęciem badania lub w okresie badania.

Każda niedawna poważna operacja przeprowadzona w ciągu co najmniej 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia farmakologicznego. Umieszczenie urządzenia do dostępu naczyniowego, przezskórna biopsja guza lub szpiku kostnego nie są uważane za poważne zabiegi chirurgiczne i nie ma minimalnego okresu przed rozpoczęciem podawania badanego leku.

Wymagani są pacjenci, u których zastosowano jakąkolwiek znaną ciężką i/lub niekontrolowaną terapię medyczną.

warunki lub inne warunki, które mogą mieć wpływ na ich udział w badaniu, takie jak:

• Poważnie upośledzona czynność płuc zdefiniowana jako spirometria i DLCO, które wynosi 50% normalnej wartości przewidywanej skorygowanej o hemoglobinę i objętość pęcherzyków płucnych i/lub wysycenie O2, które wynosi 88% lub mniej w spoczynku na powietrzu pokojowym. W przypadku pacjentów, u których NIE występują objawy ze strony układu oddechowego (np. duszność spoczynkowa, znane zapotrzebowanie na dodatkowy tlen), badanie czynności płuc nie jest wymagane.

• Choroby serca w następujący sposób:

  • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie krwi ≥150/95 mmHg pomimo leczenia farmakologicznego.
  • Ostry zespół wieńcowy w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem farmakoterapii
  • Niekontrolowana dławica piersiowa pomimo leczenia farmakologicznego (Canadian Cardiovascular Society stopnia II-IV pomimo leczenia farmakologicznego).
  • Objawowa niewydolność serca, wcześniejsza lub obecna kardiomiopatia klasy NYHA II-IV lub ciężka wada zastawkowa
  • Wcześniejsza lub obecna kardiomiopatia, w tym między innymi: znana kardiomiopatia przerostowa; Znana arytmogenna kardiomiopatia prawej komory; lub wcześniejsze umiarkowane lub ciężkie upośledzenie funkcji skurczowej lewej komory (LVEF <45% w badaniu echokardiograficznym lub równoważne badanie MUGA), nawet jeśli nastąpiło całkowite wyleczenie
  • Migotanie przedsionków z częstością komór >100 uderzeń na minutę w spoczynkowym EKG
• Niekontrolowane zakażenie, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (stwierdzony dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)), wirusowe zapalenie wątroby typu C. Pacjenci z przebytym lub uleczalne zakażenie HBV (zdefiniowane jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg) kwalifikują się. Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.
• Aktywny pierwotny niedobór odporności
• Istniejąca wcześniej choroba nerek, w tym zapalenie kłębuszków nerkowych, zespół zapalenia nerek, zespół Fanconiego lub kwasica kanalików nerkowych.
• Obecne stany żołądkowo-jelitowe, takie jak oporne na leczenie nudności i wymioty, zespół złego wchłaniania, choroba znacząco wpływająca na czynność przewodu pokarmowego, resekcja jelita cienkiego, objawowe zapalenie jelit lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub częściowa lub całkowita niedrożność jelit.
• Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit (zapalenie okrężnicy, choroba Leśniowskiego-Crohna), celiakia, toczeń rumieniowaty układowy, zespół Wegenera, myasthenia gravis, choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie błony naczyniowej oka.

Następujące wyjątki to:

• Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
• Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii hormonalnej
• Łuszczyca niewymagająca leczenia ogólnoustrojowego

• Pacjenci z celiakią kontrolowaną wyłącznie za pomocą diety

  • Stany okulistyczne w następujący sposób:

• Obecna lub przebyta historia niedrożności żyły siatkówki
• Rozpoznane ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP) >21 mmHg (lub GGN dostosowane do wieku) lub niekontrolowana jaskra.
• Osoby z objawami okulistycznymi wtórnymi do długotrwałego glejaka drogi nerwu wzrokowego (takimi jak utrata wzroku, bladość nerwu wzrokowego lub zez) lub długotrwałym PN oczodołowo-skroniowym (takim jak utrata wzroku, zez) nie będą uważani za istotną nieprawidłowość dla celów tego badanie.

Dowolna suplementacja witaminą E.

Nadwrażliwość na badane produkty lub leki o budowie chemicznej podobnej do badanych produktów.

Pacjenci nie chcą lub nie mogą zastosować się do protokołu.

Chociaż nie jest to kryterium wykluczenia, o ile nie ma wskazań klinicznych, pacjenci powinni unikać przyjmowania innych dodatkowych leków niebędących przedmiotem badania, które mogą wchodzić w interakcje z badanymi lekami. W szczególności uczestnicy powinni unikać leków, o których wiadomo, że indukują lub hamują aktywność wątrobową CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4.