Selumetinib 和 Bromodomain 抑制剂联合 Durvalumab 治疗肉瘤的试验

纳入标准：

纳入标准 年龄：≥ 18 岁 体重：>30 公斤 预期寿命至少 12 周

A 和 B 部分（第 1 阶段）：经组织学证实为以下亚型的软组织或骨肉瘤患者：

• MFH/未分化多形性肉瘤
• 未分类肉瘤
• 横纹肌肉瘤
• 恶性周围神经鞘瘤 (MPNST)
• 骨肉瘤
• 尤文肉瘤或尤文样肉瘤
• 滑膜肉瘤
• 促纤维增生性小圆蓝细胞瘤 (DSRCT)

患者必须已经进展或表现出标准疗法难以治愈的疾病。

不存在标准护理治疗的患者符合条件。

C 部分（第 2 阶段）：患有进行性、复发性、不可切除或转移性 NF 相关 MPNST 的患者。

可测量的疾病：

患者必须具有可评估或可测量的疾病（第 1 阶段）和 RECISTv1.1 可测量的疾病（第 2 阶段）。

• 在进入本研究之前，患者必须完全从所有先前化学疗法、免疫疗法或放射疗法的急性毒性作用中恢复，不包括慢性 1 级毒性和脱发。
• 对患者在进入研究之前可能接受的既往化疗方案的数量没有限制。
• 骨髓抑制性化疗：所有骨髓抑制性抗癌药物的最后一剂必须至少为 3 周（≥21 天），如果在进入研究之前使用过亚硝基脲，则为 42 天。
• 免疫疗法：最后一剂免疫疗法（单克隆抗体或疫苗）必须在进入研究前至少 4 周。
• 生物制剂（抗癌剂）：用于治疗患者癌症的所有生物制剂（如类视黄醇或酪氨酸激酶抑制剂）的最后剂量必须在研究开始前至少 7 天。 不允许先前使用 MEK、Ras 或 Raf 抑制剂治疗恶性肉瘤。 允许先前使用 MEK、Ras 或 Raf 抑制剂治疗其他肿瘤，例如丛状神经纤维瘤或神经胶质瘤。
• 放射治疗：对超过 25% 的含有骨髓的骨骼（骨盆、脊柱、颅骨）进行的最后一次放射治疗必须至少在研究前 4 周
• 放射治疗：对超过 25% 的含有骨髓的骨骼（骨盆、脊柱、颅骨）进行的最后一次放射治疗必须在研究开始前至少 4 周。 所有其他局部姑息性（有限端口）辐射的最后一剂必须在研究开始前至少 2 周。
• 干细胞移植。 自体干细胞移植后至少 2 个月。
• 生长因子。 最后一剂集落刺激因子，如非格司亭、沙格司亭和促红细胞生成素，必须至少在研究开始前 1 周，最后一剂长效集落刺激因子，如培非格司亭，必须至少在研究开始前 2 周学习入门。
• Karnofsky 性能水平 ≥ 50%（见附录二）。
• 由于瘫痪或运动无力而无法行走但能够使用轮椅的患者将被视为可以走动，以用于计算表现评分。

血红蛋白≥9.0 g/dL（允许输血）

• 外周血绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥1000/µL
• 血小板计数≥100,000/µL（不依赖输血（入组前至少 7 天内未输血））
• 总胆红素必须≤正常上限 (ULN) 的 1.5 倍
• SGOT (AST)/SGPT (ALT) 必须 ≤ ULN 的 3.0 倍，除非存在肝转移，在这种情况下，它必须 ≤ 5x ULN

肾功能：

血清肌酐≤ ULN 的 1.5 倍或测量的肌酐清除率 > 50 mL/min 或通过 Cockcroft-Gault 公式（Cockgraft 和 Gault 1976）计算的肌酐清除率 > 50 mL/min 或通过 24 小时尿液收集确定肌酐清除率

• 正常射血分数（ECHO 或心脏 MRI）≥53%（或机构正常值；如果给出范围，则将使用范围的上限值）
• QTC 或 QTcF ≤ 450 毫秒

生育潜力的男性和女性必须同意使用有效的节育方法。

有生育能力的女性参与者必须愿意从筛选时到停止研究后 3 个月，按照下文详述的方式采取高效避孕措施。

他们不得处于母乳喂养状态，并且在开始给药前妊娠试验必须呈阴性。

对于被视为不具有生育能力的女性参与者，她应该满足以下条件之一：

绝经后妇女，定义为年龄超过 50 岁且在停止所有外源性激素治疗后闭经至少 12 个月的女性，或 50 岁以下且在停止外源性激素治疗后闭经至少 12 个月的女性，并且在该机构的绝经后范围内具有血清卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）水平。

或者

• 有通过子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术（但不是输卵管结扎术）进行的不可逆手术绝育的文件
• 有医学证实，不可逆的卵巢早衰。

高效的避孕方法是：

• 使用醋酸甲羟孕酮长效注射液（Depo-proveraTM）。 （请注意：使用任何其他口服、注射或植入的激素避孕方法不能被视为非常有效，因为目前尚不清楚研究药物是否会降低其有效性）
• 放置铜带宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)
• 双侧输卵管结扎术
• 输精管结扎伴侣

屏障方法包括：

闭塞帽（例如 隔膜或宫颈/穹窿帽）与杀精剂

男性参与者应该是手术绝育的或愿意在研究期间使用有效的屏障避孕方法，如果与有生育能力的女性发生性行为，则在最后一次药物治疗后的 3 个月内。 如果不这样做，将建议希望生育孩子的男性参与者在接受药物治疗之前储存精子。

男性受试者必须同意在停药期间和停药后 90 天内不进行精子捐献。

CNS 疾病：如果患有中枢神经系统疾病的患者之前接受过 CNS 转移性疾病部位的放疗或手术，并且在 4 周内没有临床进展或疾病稳定的证据，则他们有资格或入组。

排除标准：除了

• 以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，并且在进入研究前 ≥ 5 年没有已知的活动性疾病
• 没有疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑得到充分治疗
• 没有疾病证据的原位癌得到充分治疗
• 未接受积极治疗的稳定型视神经胶质瘤或低级别胶质瘤

软脑膜癌病史。

接受其他抗癌药物治疗的患者不符合资格。

不能吞服整颗药丸的患者。

同种异体器官移植史。

在进入研究前 14 天内当前或之前使用过免疫抑制药物。 以下是此标准的例外情况：

鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）

以生理剂量使用的全身性皮质类固醇不超过 10 毫克/天泼尼松或其等效物。

类固醇作为超敏反应的术前用药（例如 CT 扫描术前用药）。

患者不应在进入研究后 4 周内或研究期间接受减毒活疫苗的免疫接种。

在开始药物治疗前至少 4 周内进行过任何近期大手术。 血管通路装置的放置、经皮肿瘤活检或骨髓不被视为主要外科手术，并且在开始研究药物之前没有最短时间范围。

需要接受任何已知的严重和/或不受控制的药物治疗的患者。

可能影响他们参与研究的条件或其他条件，例如：

• 肺功能严重受损定义为肺活量测定和 DLCO 是针对血红蛋白和肺泡容积校正的正常预测值的 50% 和/或在室内空气中静止时 O2 饱和度为 88% 或更低。 对于没有呼吸道症状的患者（例如，休息时呼吸困难，已知需要补充氧气），不需要进行肺功能测试。

• 心脏状况如下：

  • 未控制的高血压（尽管接受药物治疗，血压仍≥150/95 mmHg。
  • 开始药物治疗前 6 个月内发生急性冠脉综合征
  • 药物治疗后心绞痛仍无法控制（加拿大心血管协会 II-IV 级药物治疗
  • 症状性心力衰竭 NYHA II-IV 级既往或当前心肌病或严重瓣膜病
  • 先前或当前的心肌病包括但不限于以下：已知的肥厚性心肌病；已知致心律失常性右心室心肌病；或既往左心室收缩功能中度或重度受损（超声心动图检查 LVEF <45% 或相当于 MUGA），即使已完全恢复
  • 静息心电图心室率 >100 次/分钟的心房颤动
• 不受控制的感染，包括结核病（临床评估包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，以及根据当地实践进行的结核病检测）、乙型肝炎（已知 HBV 表面抗原 (HBsAg) 结果阳性）、丙型肝炎。已解决的 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗-HBc] 且不存在 HBsAg）符合条件。 只有当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。
• 活动性原发性免疫缺陷
• 预先存在的肾脏疾病，包括肾小球肾炎、肾炎综合征、范可尼综合征或肾小管酸中毒。
• 目前的胃肠道疾病，如难治性恶心和呕吐、吸收不良综合征、严重影响胃肠功能的疾病、小肠切除术、有症状的炎症性肠病或溃疡性结肠炎，或部分或完全性肠梗阻。
• 活动性或先前记录的自身免疫性或炎症性疾病（包括炎症性肠病（结肠炎、克罗恩病）、乳糜泻、系统性红斑狼疮、韦格纳综合征、重症肌无力、格雷夫斯病、类风湿性关节炎、葡萄膜炎。

以下例外情况是：

• 白斑或脱发患者
• 甲状腺功能减退症患者（例如，桥本综合征后）激素替代治疗稳定
• 不需要全身治疗的银屑病

• 仅靠饮食控制的乳糜泻患者

  • 眼科状况如下：

• 当前或过去的视网膜静脉阻塞史
• 已知眼压 (IOP) > 21 mmHg（或按年龄调整的 ULN）或未控制的青光眼。
• 患有长期视神经胶质瘤（如视力丧失、视神经苍白或斜视）或长期眼眶 PN（如视力丧失、斜视）继发的眼科检查结果的受试者将不被视为本研究目的的显着异常学习。

任何补充维生素E。

对研究产品或与研究产品具有相似化学结构的药物过敏。

患者不愿意或不能遵守协议。

虽然不是排除标准，但除非有临床指征，否则患者应避免服用其他可能干扰研究药物的其他非研究药物。 特别是，参与者应避免使用已知会诱导或抑制 CYP1A2、CYP2C19 和 CYP3A4 的肝活性的药物。