육종에 대한 Selumetinib 및 Bromodomain 억제제와 Durvalumab의 임상시험
악성 말초신경초종양(NF112)을 포함한 육종에 대한 PD-L1 항체인 Durvalumab(MEDI4736)과 MEK 억제제 Selumetinib 및 Bromodomain 억제제의 1/2상 시험
연구 개요
상세 설명
MPNST를 포함한 불응성/절제불가 육종에서 셀루메티닙과 브로모도메인 억제제 및 더발루맙을 병용한 다기관 공개 표지 1/2상 시험. 1상 부분은 두 부분으로 분리되며 난치성/재발성 육종을 가진 모든 환자에게 개방될 것입니다. 2상 부분은 불응성/절제 불가능한 NF1 관련 MPNST 환자를 위한 것입니다.
파트 A는 셀루메티닙 및 BI와의 조합에 대한 1상 용량 증량 연구가 될 것입니다.
파트 B는 파트 A에서 셀루메티닙 및 BI의 결정된 용량을 더발루맙과 결합하는 1상 연구입니다.
파트 C는 파트 B의 권장 용량으로 MPNST 환자에서 셀루메티닙, BI와 더발루맙을 결합한 2상 연구입니다. A Simon의 2단계 디자인은 절제 불가능하거나 전이성 암 환자에서 임상적 이점을 결정하기 위해 2상 시험에서 사용될 것입니다. NF 관련 MPNST.
통계적 계획 1단계: 기존 용량 증량 스키마. 3~6명의 참가자 코호트가 용량 수준별로 치료됩니다. RP2D 또는 마지막 용량 수준에서 추가 약동학 및 내약성 경험을 위해 코호트를 추가로 최대 6명의 참가자로 확장할 수 있습니다. MTD/RP2D는 코호트 참가자의 ≥33%가 첫 번째 약물 치료 주기에서 관찰된 독성을 기반으로 DLT를 경험하는 수준 바로 아래의 용량 수준으로 정의됩니다.
2상: 절제 불가능 또는 전이성 MPNST 환자의 안전성 및 임상적 이점을 결정하기 위한 Simon의 2단계 2상 시험(selumetinib, BI 및 durvalumab) 1상: 6-24명의 참가자 2상: 9명의 참가자 2단계에 추가로 8명의 참가자가 있는 첫 번째 단계.
대상 모집단 MPNST를 포함하여 조직학적으로 확인된 재발성 또는 불응성 육종을 가진 18세 이상의 개인. 이는 내약성이 확립되면 수정될 수 있습니다.
예상 연구 기간 전체 연구의 최대 등록 수는 41명입니다. 연간 15-25명의 참가자가 등록될 것으로 예상되며 등록은 3년 내에 완료될 것으로 예상되며 마지막 참가자 발생 후 후속 조치는 약 12개월이 될 것입니다.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
-
-
Alabama
-
Birmingham, Alabama, 미국, 35294
- 모병
- Children's of Alabama
-
수석 연구원:
- Girish Dhall, MD
-
연락하다:
- Girish Dhall, MD
- 전화번호: 205.638.6259
- 이메일: gdhall@uab.edu
-
부수사관:
- Laura "Katie" Metrock, MD
-
연락하다:
- Manjul Virmani, MSRA
- 전화번호: (205) 638-5450
- 이메일: manjulvirmani@uabmc.edu
-
-
참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
포함 기준 연령: ≥ 18세 체중: >30kg 기대 수명은 최소 12주
파트 A 및 B(1상): 다음 하위 유형의 조직학적으로 확인된 연조직 또는 뼈 육종이 있는 환자:
- MFH/미분화 다형성 육종
- 분류되지 않은 육종
- 횡문근육종
- 악성 말초신경초종양(MPNST)
- 골육종
- 유잉 또는 유잉 유사 육종
- 윤활막 육종
- 결합조직형성소형청색세포종양(DSRCT)
환자는 표준 요법에 불응하는 질병이 진행되었거나 입증되어야 합니다.
치료 표준이 존재하지 않는 환자가 자격이 있습니다.
파트 C(2상): 진행성, 재발성, 절제 불가능 또는 전이성 NF 관련 MPNST가 있는 환자.
측정 가능한 질병:
환자는 평가 가능하거나 측정 가능한 질병(1상) 및 RECISTv1.1(2상)에 의해 측정 가능한 질병을 가지고 있어야 합니다.
- 환자는 만성 등급 1 독성 및 탈모증을 제외하고 본 연구에 참여하기 전에 이전의 모든 화학 요법, 면역 요법 또는 방사선 요법의 급성 독성 효과로부터 완전히 회복되어야 합니다.
- 환자가 연구 시작 전에 받았을 수 있는 이전 화학 요법의 수에 제한이 없습니다.
- 골수억제성 화학요법: 모든 골수억제성 항암제의 마지막 용량은 최소 3주(≥21일)여야 하며 연구 등록 이전에 니트로소우레아를 사용했다면 42일이어야 합니다.
- 면역요법: 면역요법(단일클론 항체 또는 백신)의 마지막 투여량은 연구 시작 최소 4주 전에 이루어져야 합니다.
- 생물학적 제제(항암제): 환자의 암 치료를 위한 모든 생물학적 제제(예: 레티노이드 또는 티로신 키나제 억제제)의 마지막 용량은 연구 시작 최소 7일 전에 투여되어야 합니다. 악성 육종 치료에 사용되는 MEK, Ras 또는 Raf 억제제를 사용한 선행 요법은 허용되지 않습니다. 얼기형 신경섬유종 또는 신경아교종과 같은 다른 종양에 대한 MEK, Ras 또는 Raf 억제제의 사전 요법이 허용됩니다.
- 방사선 요법: 골수 함유 뼈(골반, 척추, 두개골)의 25% 이상에 대한 마지막 방사선 투여량은 연구 최소 4주 전에 이루어져야 합니다.
- 방사선 요법: 골수 포함 뼈(골반, 척추, 두개골)의 25% 이상에 대한 마지막 방사선 투여량은 연구 시작 최소 4주 전에 이루어져야 합니다. 다른 모든 국소 완화(제한된 포트) 방사선의 마지막 선량은 연구 시작 최소 2주 전에 이루어져야 합니다.
- 줄기 세포 이식. 자가 줄기 세포 이식 후 최소 2개월.
- 성장 인자. 필그라스팀, 사르그라모스팀, 에리트로포이에틴과 같은 집락 자극 인자의 마지막 용량은 연구 시작 최소 1주 전이어야 하며, 페그필그라스팀과 같은 지속성 집락 자극 인자의 마지막 용량은 연구 시작 최소 2주 전이어야 합니다. 입문 공부하기.
- Karnofsky 성능 수준 ≥ 50%(부록 II 참조).
- 마비 또는 운동 약화로 인해 걸을 수 없지만 휠체어를 사용할 수 있는 환자는 성과 점수를 계산할 때 보행이 가능한 것으로 간주됩니다.
헤모글로빈 ≥9.0g/dL(수혈 가능)
- ≥1000/µL의 말초 절대 호중구 수(ANC)
- 혈소판 수 ≥100,000/µL(수혈 독립적(등록 전 최소 7일 이내에 수혈 없음))
- 총 빌리루빈은 정상 상한치(ULN)의 1.5배 이하여야 합니다.
- 간 전이가 존재하지 않는 한 SGOT(AST)/SGPT(ALT)는 ULN의 3.0배 이하이어야 하며, 간 전이가 있는 경우에는 ULN의 5배 이하여야 합니다.
신장 기능:
혈청 크레아티닌 ≤ 1.5배 ULN 또는 측정된 레아티닌 청소율 >50mL/분 또는 계산된 크레아티닌 청소율 > 50mL/분(Cockgraft 및 Gault 1976) 또는 크레아티닌 청소율 결정을 위한 24시간 소변 수집
- 정상 박출률(ECHO 또는 심장 MRI) ≥53%(또는 제도적 정상; 범위가 주어지면 범위의 상한값이 사용됨)
- QTC 또는 QTcF ≤ 450msec
가임력이 있는 남성과 가임 여성은 효과적인 산아제한 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다.
가임 여성 참가자는 스크리닝 시점부터 연구 중단 후 3개월까지 아래에 설명된 바와 같이 매우 효과적인 피임법을 실행할 의사가 있어야 합니다.
모유 수유 중이 아니어야 하며 투여 시작 전에 임신 테스트 결과 음성이어야 합니다.
여성 참가자가 가임 가능성이 없는 것으로 간주되려면 다음 중 하나를 충족해야 합니다.
50세 이상이고 모든 외인성 호르몬 치료를 중단한 후 최소 12개월 동안 무월경이 있는 여성 또는 외인성 호르몬 치료를 중단한 후 최소 12개월 동안 무월경이 있는 50세 미만 여성으로 정의되는 폐경 후 여성 , 기관의 폐경 후 범위에서 혈청 난포 자극 호르몬(FSH) 및 황체 형성 호르몬(LH) 수치를 가집니다.
또는
- 자궁절제술, 양측 난소절제술 또는 양측 난관 절제술(난관 결찰 제외)에 의한 비가역적 외과적 멸균에 대한 문서가 있어야 합니다.
- 의학적으로 확인된 돌이킬 수 없는 조기 난소 부전이 있습니다.
매우 효과적인 피임 방법은 다음과 같습니다.
- 메드록시프로게스테론 아세테이트 데포 주사(Depo-proveraTM) 사용. (참고: 다른 경구, 주사 또는 이식 호르몬 피임 방법을 사용하는 것은 조사 대상 물질이 그 효과를 감소시킬 수 있는지 여부가 현재 알려지지 않았기 때문에 매우 효과적인 것으로 간주될 수 없습니다.)
- 구리 밴드 자궁내 장치(IUD) 또는 자궁내 시스템(IUS) 배치
- 양측 난관 결찰
- 정관 수술 파트너
배리어 방법에는 다음이 포함됩니다.
폐쇄 캡(예: 다이어프램 또는 자궁경부/볼트 캡) 살정제 포함
남성 참가자는 외과적으로 불임 상태이거나 연구 기간 동안 그리고 가임 여성과 성적으로 활발한 경우 약물 요법의 마지막 투여 후 3개월 동안 효과적인 장벽 피임법을 사용할 의향이 있어야 합니다. 그렇지 않은 경우, 약물 치료를 받기 전에 정자를 보관하는 것이 아이를 갖고 싶어하는 남성 참여자에게 권장됩니다.
남성 피험자는 약물 치료 중단 중 및 중단 후 90일까지 정자 기증을 자제하는 데 동의해야 합니다.
CNS 질환: 중추신경계 질환이 있는 환자는 이전에 CNS 전이성 질환 부위에 대한 방사선 요법 또는 수술을 받았고 4주차에 임상적 진행 또는 안정적인 질환의 증거가 없는 경우 자격이 있거나 등록할 수 있습니다.
제외 기준: 다음을 제외한 다른 원발성 악성 종양의 병력
- 연구 시작 전 ≥5년 동안 알려진 활성 질환이 없고 치유 의도로 치료된 악성 종양
- 질병의 증거 없이 적절하게 치료된 비흑색종 피부암 또는 악성 흑자
- 질병의 증거 없이 적절하게 치료된 상피내 암종
- 안정적인 시신경교종 또는 적극적인 치료를 받지 않는 저등급 신경교종
연수막 암종증의 병력.
다른 항암제를 투여받는 환자는 적합하지 않습니다.
알약을 통째로 삼킬 수 없는 환자.
동종이계 장기 이식의 역사.
연구 시작 전 14일 이내에 면역억제 약물의 현재 또는 이전 사용. 다음은 이 기준에 대한 예외입니다.
비강내, 흡입, 국소 스테로이드 또는 국소 스테로이드 주사(예: 관절내 주사)
프레드니손 또는 이와 동등한 10mg/일을 초과하지 않는 생리적 용량으로 전신 코르티코스테로이드를 사용합니다.
과민 반응에 대한 전처치로서의 스테로이드(예: CT 스캔 전처치).
환자는 연구 시작 4주 이내 또는 연구 기간 동안 약독화 생백신으로 예방접종을 받아서는 안 됩니다.
약물 요법을 시작하기 전 최소 4주 이내에 최근에 한 주요 수술. 혈관 접근 장치, 경피적 종양 생검 또는 골수의 배치는 주요 수술 절차로 간주되지 않으며 연구 약물을 시작하기 전 최소 기간이 없습니다.
알려진 중증 및/또는 통제되지 않는 의학적 치료를 받은 환자가 필요합니다.
다음과 같이 연구 참여에 영향을 미칠 수 있는 조건 또는 기타 조건:
- 폐활량계 및 헤모글로빈 및 폐포 용적에 대해 보정된 정상 예측값의 50%인 DLCO 및/또는 실내 공기에서 휴식 시 O2 포화도가 88% 이하로 정의되는 중증 폐 기능 장애. 호흡기 증상(예: 휴식 시 호흡곤란, 알려진 보충 산소 요구 사항)이 없는 환자의 경우 폐 기능 검사가 필요하지 않습니다.
다음과 같은 심장 상태:
- 조절되지 않는 고혈압(의학적 치료에도 불구하고 혈압 ≥150/95 mmHg.
- 약물 치료 시작 전 6개월 이내의 급성관상동맥증후군
- 의학적 치료에도 불구하고 조절되지 않는 협심증(의학적 치료에도 불구하고 캐나다 심혈관 학회 등급 II-IV)
- 증후성 심부전 NYHA 클래스 II-IV 이전 또는 현재 심근병증 또는 중증 판막 질환
- 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는 이전 또는 현재의 심근병증: 알려진 비대성 심근병증; 알려진 부정맥 유발성 우심실 심근병증; 또는 완전히 회복되었더라도 좌심실 수축 기능의 이전 중등도 또는 중증 장애(심초음파에서 LVEF <45% 또는 MUGA와 동등)
- 안정시 ECG에서 분당 >100회 심실 박동수를 동반하는 심방세동
- 결핵(임상 병력, 신체 검사 및 방사선 소견을 포함하는 임상 평가, 현지 관행에 따른 결핵 검사), B형 간염(알려진 양성 HBV 표면 항원(HBsAg) 결과), C형 간염을 포함한 통제되지 않는 감염. 해결된 HBV 감염(B형 간염 핵심 항체[항-HBc]의 존재 및 HBsAg의 부재로 정의됨)이 적합합니다. C형 간염(HCV) 항체에 대해 양성인 환자는 중합효소 연쇄 반응이 HCV RNA에 대해 음성인 경우에만 자격이 있습니다.
- 활동성 원발성 면역결핍
- 사구체신염, 신증후군, 판코니 증후군 또는 신세뇨관 산증을 포함한 기존의 신장 질환.
- 난치성 메스꺼움 및 구토, 흡수장애 증후군, 위장 기능에 유의하게 영향을 미치는 질병, 소장 절제, 증상이 있는 염증성 장 질환 또는 궤양성 대장염, 또는 부분 또는 전체 장 폐쇄와 같은 현재 위장 상태.
- 활동성 또는 이전에 기록된 자가면역 또는 염증성 장애(염증성 장 질환(대장염, 크론병), 셀리악병, 전신성 홍반성 루푸스, 베게너 증후군, 중증 근무력증, 그레이브스병, 류마티스 관절염, 포도막염 포함)
다음은 예외입니다.
- 백반증 또는 탈모증 환자
- 갑상선기능저하증 환자(예: 하시모토 증후군 후)는 호르몬 대체에 안정적
- 전신 요법이 필요하지 않은 건선
식이요법만으로 조절되는 셀리악병 환자
• 다음과 같은 안과적 상태:
- 망막 정맥 폐색의 현재 또는 과거력
- 알려진 안압(IOP)>21mmHg(또는 연령에 따라 조정된 ULN) 또는 조절되지 않는 녹내장.
- 장기 시신경교종(예: 시력 상실, 시신경 창백 또는 사시) 또는 장기 안와-측두 PN(예: 시력 상실, 사시)에 이차적인 안과학 소견이 있는 피험자는 이 목적을 위해 중요한 이상으로 간주되지 않습니다. 공부하다.
비타민 E가 포함된 모든 보충제
연구 제품 또는 연구 제품과 유사한 화학 구조를 가진 약물에 대한 과민증.
프로토콜을 준수하지 않거나 준수할 수 없는 환자.
배제 기준은 아니지만, 임상적으로 지시되지 않는 한, 환자는 연구 약물을 방해할 수 있는 다른 추가적인 비-연구 약물을 복용하는 것을 피해야 합니다. 특히 참가자는 CYP1A2, CYP2C19 및 CYP3A4의 간 활동을 유도하거나 억제하는 것으로 알려진 약물을 피해야 합니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 순차적 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
|---|---|
|
실험적: 셀루멘티닙, ZEN-3694 및 듀르발루맙의 1상 및 2상 연구
파트 A는 셀루메티닙과 ZEN-3694의 조합에 대한 1상 용량 증량 연구가 될 것입니다. 파트 B는 파트 A에서 결정된 셀루메티닙과 ZEN-3694의 용량을 듀발루맙과 결합하는 1상 연구가 될 것입니다. 파트 C는 파트 B에서 권장된 용량으로 MPNST 환자에게 셀루메티닙, ZEN-3694를 듀발루맙과 결합하는 2상 연구가 될 것입니다. 2상 시험에서는 절제 불가능하거나 전이성 NF 관련 MPNST 환자에서 임상적 이점을 결정하기 위해 사이먼의 2단계 설계가 사용될 것입니다. |
Selumetinib와 ZEN-3694는 연구 계획서에 따라 투여되며, 후기 연구 단계에서 durvalumab이 추가됩니다.
|
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
|
파트 A: 셀루메티닙과 ZEN-3694의 안전성 및 내약성
기간: 각 용량 수준에서 각 참가자에 대한 첫 번째 치료 주기 종료까지 첫 번째 투여 시점부터(최대 28일).
|
내성 육종(MPNST 포함) 환자에서 셀루메티닙과 ZEN-3694를 병용 투여할 때의 안전성, 내약성 및 권장 용량을 확인합니다. 셀루메티닙과 ZEN-3694 병용 요법의 최대 내약 용량(MTD) 및 권장 2상 용량(RP2D)은 치료 첫 주기 동안 관찰된 용량 제한 독성(DLT)을 기준으로 결정됩니다. DLT는 CTCAE v5에 따라 평가된 연구 약물로 인한 등급 ≥3 독성으로 정의됩니다. 용량 증량은 3-6명의 참가자로 구성된 코호트로 진행되며, 참가자의 ≥33%가 DLT를 경험할 경우 용량 감량이 가능합니다. RP2D에서는 약동학 및 내약성을 추가 평가하기 위해 코호트를 최대 6명의 추가 참가자로 확대할 수 있습니다. |
각 용량 수준에서 각 참가자에 대한 첫 번째 치료 주기 종료까지 첫 번째 투여 시점부터(최대 28일).
|
|
파트 B: 듀르발루맙과 셀루메티닙 및 ZEN-3694의 병용 투여에 대한 안전성 및 내약성
기간: 각 용량 수준에서 각 참가자의 첫 번째 투약부터 첫 번째 치료 주기 종료까지(최대 28일).
|
내성 육종(MPNST 포함) 환자에서 듀발루맙을 셀루메티닙 및 ZEN-3694와 병용 투여했을 때의 안전성, 내약성 및 권장 용량을 확인합니다. 셀루메티닙, ZEN-3694 및 듀발루맙 병용 요법의 최대내용용량(MTD)과 권장 2상 용량(RP2D)은 치료 첫 주기 동안 관찰된 용량제한독성(DLT)을 기반으로 결정됩니다. DLT는 연구 약물로 인한 CTCAE v5에 따라 평가된 등급 ≥3의 독성으로 정의됩니다. 용량 증량은 3-6명의 참가자 코호트로 진행되며, 참가자의 ≥33%가 DLT를 경험할 경우 용량 감량이 가능합니다. RP2D에서는 약동학 및 내약성을 추가 평가하기 위해 최대 6명의 추가 참가자로 코호트를 확대할 수 있습니다. |
각 용량 수준에서 각 참가자의 첫 번째 투약부터 첫 번째 치료 주기 종료까지(최대 28일).
|
|
Part C: 셀루메티닙, ZEN-3694 및 듀발루맙의 임상적 이점 평가
기간: 각 참가자에 대해 첫 투약부터 4회 치료 주기 완료까지(최대 112일).
|
임상적 이점율은 방사선학적 완전 반응, 부분 반응 또는 안정된 질환으로 정의되며, 4주기 이상 지속되어야 합니다. 주요 종료점은 임상적 이점율로, 평가 가능한 참가자 중 완전 반응(CR), 부분 반응(PR) 또는 안정된 질환(SD)을 최소 4치료 주기 동안 달성한 비율로 정의됩니다. Simon의 최적 2단계 2상 설계를 사용하여 절제 불가능하거나 전이성 NF1 관련 MPNST를 가진 참가자의 효능을 평가할 것입니다. 첫 번째 단계에서는 9명의 참가자가 등록되며, 0명의 참가자가 반응할 경우 시험은 조기 중단됩니다. 연구가 두 번째 단계로 계속될 경우, 총 17명의 참가자가 등록되며, ≤2명의 참가자가 반응할 경우 치료는 비효과적인 것으로 간주됩니다. 목표 임상적 이점율은 30%(p1 = 0.30)이며, ≤5%(p0 = 0.05)의 비율은 의미 없는 것으로 간주됩니다. |
각 참가자에 대해 첫 투약부터 4회 치료 주기 완료까지(최대 112일).
|
공동 작업자 및 조사자
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- 300006373
- W81XWH-17-2-0037 NF160012 (기타 보조금/기금 번호: DoD - Congressionally Directed Medical Research Program)
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품
이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .