Proef van Selumetinib en Bromodomain-remmer met Durvalumab voor sarcomen

Inclusiecriteria:

Inclusiecriteria LEEFTIJD: ≥ 18 jaar Gewicht: >30 kg Levensverwachting van minimaal 12 weken

Deel A en B (Fase 1): Patiënten met histologisch bevestigd wekedelen- of botsarcoom van de volgende subtypen:

• MFH / ongedifferentieerd pleomorf sarcoom
• Ongeclassificeerd sarcoom
• Rhabdomyosarcoom
• Kwaadaardige perifere zenuwschedetumor (MPNST)
• Osteosarcoom
• Ewing of Ewing-achtig sarcoom
• Synoviaal sarcoom
• Desmoplastische kleine ronde blauwe celtumor (DSRCT)

Patiënten moeten een progressieve of aangetoonde ziekte hebben die ongevoelig is voor standaardtherapieën.

Patiënten voor wie geen standaardbehandeling bestaat, komen in aanmerking.

Deel C (Fase 2): Patiënten met progressieve, recidiverende, inoperabele of gemetastaseerde NF-geassocieerde MPNST.

MEETBARE ZIEKTE:

Patiënten moeten een evalueerbare of meetbare ziekte hebben (fase 1) en een meetbare ziekte volgens RECISTv1.1 (fase 2).

• Patiënten moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere chemotherapie, immunotherapie of radiotherapie voordat ze aan dit onderzoek beginnen, met uitzondering van chronische graad 1-toxiciteiten en alopecia.
• Geen beperking op het aantal eerdere chemotherapieregimes dat de patiënt mogelijk heeft gekregen voordat hij aan de studie begon.
• Myelosuppressieve chemotherapie: de laatste dosis van alle myelosuppressieve geneesmiddelen tegen kanker moet ten minste 3 weken (≥21 dagen) en 42 dagen zijn als er eerder nitroso-ureum is toegediend vóór aanvang van het onderzoek.
• Immunotherapie: de laatste dosis immunotherapie (monoklonaal antilichaam of vaccin) moet ten minste 4 weken vóór aanvang van de studie zijn.
• Biologisch (middel tegen kanker): De laatste dosis van alle biologische middelen voor de behandeling van de kanker van de patiënt (zoals retinoïden of tyrosinekinaseremmers) moet ten minste 7 dagen vóór deelname aan het onderzoek zijn. Voorafgaande therapie met een MEK-, Ras- of Raf-remmer die wordt gebruikt voor de behandeling van kwaadaardig sarcoom is niet toegestaan. Voorafgaande therapie van MEK-, Ras- of Raf-remmer voor andere tumoren zoals plexiform neurofibroom of glioom is toegestaan.
• Bestralingstherapie: de laatste bestralingsdosis voor meer dan 25% van de mergbevattende botten (bekken, ruggengraat, schedel) moet ten minste 4 weken voorafgaand aan het onderzoek plaatsvinden
• Bestralingstherapie: de laatste bestralingsdosis voor meer dan 25% van de mergbevattende botten (bekken, ruggengraat, schedel) moet ten minste 4 weken vóór aanvang van het onderzoek plaatsvinden. De laatste dosis van alle andere lokale palliatieve (beperkte poort) straling moet ten minste 2 weken vóór aanvang van het onderzoek plaatsvinden.
• Stamceltransplantatie. Ten minste 2 maanden na autologe stamceltransplantatie.
• Groeifactoren. De laatste dosis van koloniestimulerende factoren, zoals filgrastim, sargramostim en erytropoëtine, moet ten minste 1 week vóór aanvang van het onderzoek worden toegediend, de laatste dosis van langwerkende koloniestimulerende factoren, zoals pegfilgrastim, moet ten minste 2 weken vóór aanvang van het onderzoek worden toegediend. ingang te bestuderen.
• Karnofsky-prestatieniveau ≥ 50% (zie bijlage II).
• Patiënten die door verlamming of motorische zwakte niet kunnen lopen, maar wel een rolstoel kunnen gebruiken, worden voor de berekening van de prestatiescore als ambulant beschouwd.

Hemoglobine ≥9,0 g/dl (transfusie toegestaan)

• Perifeer absoluut aantal neutrofielen (ANC) van ≥1000/µL
• Aantal bloedplaatjes ≥100.000/µL (transfusieonafhankelijk (geen transfusie binnen ten minste 7 dagen voorafgaand aan inschrijving))
• Totaal bilirubine moet ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN) zijn
• SGOT (AST)/SGPT (ALAT) moet ≤ 3,0 keer ULN zijn, tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het ≤ 5x ULN moet zijn

NIERFUNCTIE:

Serumcreatinine ≤ 1,5 keer ULN of gemeten reatinineklaring >50 ml/min of berekende creatinineklaring > 50 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault (Cockgraft en Gault 1976) of volgens de 24-uurs urineverzameling voor bepaling van de creatinineklaring

• Normale ejectiefractie (ECHO of cardiale MRI) ≥53% (of de institutionele norm; als een bereik wordt gegeven, wordt de bovenste waarde van het bereik gebruikt)
• QTC of QTcF ≤ 450 msec

Vruchtbare mannen en vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken.

Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn zeer effectieve anticonceptie toe te passen, zoals hieronder beschreven, vanaf het moment van screening tot 3 maanden na stopzetting van het onderzoek.

Ze mogen geen borstvoeding geven en moeten een negatieve zwangerschapstest hebben voordat ze met de dosering beginnen.

Wil een vrouwelijke deelnemer worden beschouwd als niet-vruchtbaar, dan moet ze aan een van de volgende voorwaarden voldoen:

Postmenopauzale vrouwen, gedefinieerd als vrouwen ouder dan 50 jaar die amenorroe hebben gedurende ten minste 12 maanden na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, of vrouwen jonger dan 50 jaar die amenorroe hebben gedurende ten minste 12 maanden na stopzetting van exogene hormonale behandelingen , en hebben serum follikelstimulerend hormoon (FSH) en luteïniserend hormoon (LH) niveaus in het postmenopauzale bereik voor de instelling.

of

• Documentatie hebben van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie (maar geen tubaligatie)
• Medisch bevestigd, onomkeerbaar voortijdig ovarieel falen hebben.

Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn:

• Gebruik van medroxyprogesteronacetaat-depotinjectie (Depo-proveraTM). (Let op: het gebruik van andere orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden kan niet als zeer effectief worden beschouwd, aangezien het momenteel niet bekend is of onderzoeksmiddelen hun effectiviteit kunnen verminderen)
• Plaatsing van een spiraaltje met koperband (IUD) of intra-uterien systeem (IUS)
• Bilaterale afbinding van de eileiders
• Gesteriliseerde partner

Barrièremethoden zijn onder meer:

Afsluitdop (bijv. diafragma of cervicale/gewelfkapjes) met zaaddodend middel

Mannelijke deelnemers moeten ofwel chirurgisch steriel zijn ofwel bereid zijn om een ​​effectieve barrièremethode van anticonceptie te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 3 maanden na de laatste dosis medicamenteuze behandeling als ze seksueel actief zijn met een vrouw die zwanger kan worden. Als dit niet wordt gedaan, wordt geadviseerd om sperma te bewaren voorafgaand aan de medicamenteuze behandeling aan mannelijke deelnemers met een kinderwens.

Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen af ​​te zien van spermadonatie tijdens en tot 90 dagen na stopzetting van de medicamenteuze behandeling.

ZIEKTE VAN HET CZS: Patiënten met een ziekte van het centrale zenuwstelsel komen in aanmerking of kunnen worden ingeschreven als ze eerder radiotherapie of een operatie hebben ondergaan op plaatsen met metastatische ziekte van het CZS en er geen bewijs is van klinische progressie of stabiele ziekte na 4 weken.

Uitsluitingscriteria: Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve

• Een maligniteit die curatief is behandeld en zonder bekende actieve ziekte ≥5 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie
• Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
• Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte
• Stabiele optische baanglioom of laaggradig glioom waarvoor geen actieve therapie wordt gegeven

Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose.

Patiënten die andere antikankermiddelen krijgen, komen niet in aanmerking.

Patiënten die geen hele pillen kunnen slikken.

Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.

Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injectie (bijv. intra-articulaire injectie)

Systemische corticosteroïden gebruikt in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg prednison of een equivalent daarvan per dag.

Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie).

Patiënten mogen binnen vier weken na aanvang van de studie of tijdens de studieperiode geen immunisaties met verzwakte levende vaccins krijgen.

Elke recente grote operatie binnen minimaal 4 weken voorafgaand aan het starten van de medicamenteuze behandeling. Plaatsing van een instrument voor vasculaire toegang, percutane tumorbiopsie of beenmerg worden niet beschouwd als grote chirurgische ingrepen en er is geen minimaal tijdsbestek voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel.

Patiënten bij wie een bekende ernstige en/of ongecontroleerde medische therapie vereist is.

aandoeningen of andere omstandigheden die hun deelname aan het onderzoek kunnen beïnvloeden, zoals:

• Ernstig gestoorde longfunctie gedefinieerd als spirometrie en DLCO die 50% is van de normaal voorspelde waarde gecorrigeerd voor hemoglobine en alveolair volume en/of O2-saturatie die 88% of minder is in rust op kamerlucht. Voor patiënten die GEEN ademhalingssymptomen hebben (bijv. kortademigheid in rust, bekende behoefte aan aanvullende zuurstof), is een longfunctietest niet vereist.

• Hartaandoeningen als volgt:

  • Ongecontroleerde hypertensie (bloeddruk ≥150/95 mmHg ondanks medische therapie.
  • Acuut coronair syndroom binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de medicamenteuze behandeling
  • Ongecontroleerde angina ondanks medische therapie (Canadian Cardiovascular Society graad II-IV ondanks medische therapie
  • Symptomatisch hartfalen NYHA klasse II-IV eerdere of huidige cardiomyopathie of ernstige klepaandoening
  • Eerdere of huidige cardiomyopathie inclusief maar niet beperkt tot het volgende: Bekende hypertrofische cardiomyopathie; Bekende aritmogene rechterventrikelcardiomyopathie; of Eerdere matige of ernstige verslechtering van de systolische linkerventrikelfunctie (LVEF <45% op echocardiografie of equivalent van MUGA), zelfs als volledig herstel heeft plaatsgevonden
  • Boezemfibrilleren met een ventriculaire frequentie van >100 slagen per minuut op ECG in rust
• Ongecontroleerde infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakte-antigeen (HBsAg) resultaat), hepatitis C. Patiënten met een verleden of opgeloste HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.
• Actieve primaire immunodeficiëntie
• Reeds bestaande nierziekte waaronder glomerulonefritis, nefritisch syndroom, Fanconi-syndroom of renale tubulaire acidose.
• Huidige gastro-intestinale aandoeningen zoals refractaire misselijkheid en braken, malabsorptiesyndroom, ziekte die de gastro-intestinale functie aanzienlijk beïnvloedt, resectie van de dunne darm, symptomatische inflammatoire darmziekte of colitis ulcerosa, of gedeeltelijke of volledige darmobstructie.
• Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of ontstekingsaandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte (colitis, ziekte van Crohn), coeliakie, systemische lupus erythematosus, syndroom van Wegener, myasthenia gravis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, uveïtis.

De volgende uitzonderingen zijn:

• Patiënten met vitiligo of alopecia
• Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na het syndroom van Hashimoto) stabiel op hormoonvervanging
• Psoriasis waarvoor geen systemische therapie nodig is

• Patiënten met coeliakie die alleen door een dieet onder controle wordt gehouden

  • Oftalmologische aandoeningen als volgt:

• Huidige of vroegere geschiedenis van occlusie van de retinale ader
• Bekende intraoculaire druk (IOD)>21 mmHg (of ULN aangepast aan leeftijd) of ongecontroleerd glaucoom.
• Proefpersonen met oftalmologische bevindingen die secundair zijn aan langdurig glioom van de optische baan (zoals verlies van gezichtsvermogen, bleekheid van de oogzenuw of strabisme) of langdurige orbitotemporale PN (zoals verlies van gezichtsvermogen, strabisme) worden voor de doeleinden van deze niet als een significante afwijking beschouwd studie.

Elke suppletie met vitamine E.

Overgevoeligheid voor onderzoeksproducten of geneesmiddelen met vergelijkbare chemische structuren als onderzoeksproducten.

Patiënten die het protocol niet willen of kunnen naleven.

Hoewel dit geen uitsluitingscriterium is, dienen patiënten, tenzij klinisch geïndiceerd, het gebruik van andere aanvullende niet-onderzoeksmedicatie die de studiemedicatie kan verstoren, te vermijden. In het bijzonder moeten deelnemers medicijnen vermijden waarvan bekend is dat ze de leveractiviteit van CYP1A2, CYP2C19 en CYP3A4 induceren of remmen.