Selumetinibin ja bromodomainin estäjän kokeilu durvalumabilla sarkoomille

Sisällyttämiskriteerit:

Osallistumiskriteerit IKÄ: ≥ 18 vuoden ikä Paino: >30 kg Elinajanodote vähintään 12 viikkoa

Osa A ja B (vaihe 1): Potilaat, joilla on histologisesti vahvistettu pehmytkudos- tai luusarkooma seuraavista alatyypeistä:

• MFH / erilaistumaton pleomorfinen sarkooma
• Luokittelematon sarkooma
• Rabdomyosarkooma
• Pahanlaatuinen ääreishermon tuppikasvain (MPNST)
• Osteosarkooma
• Ewingin tai Ewingin kaltainen sarkooma
• Synoviaalinen sarkooma
• Desmoplastinen pieni pyöreä sinisolukasvain (DSRCT)

Potilaalla on oltava edennyt sairaus tai sen on osoitettu olevan taudin vastainen tavanomaisille hoidoille.

Potilaat, joille ei ole olemassa standardihoitoa, ovat tukikelpoisia.

Osa C (vaihe 2): Potilaat, joilla on etenevä, uusiutunut, ei-leikkauskelpoinen tai metastaattinen NF:ään liittyvä MPNST.

MITATAVA SAIRA:

Potilailla on oltava arvioitava tai mitattavissa oleva sairaus (vaihe 1) ja mitattavissa oleva sairaus RECISTv1.1:n mukaan (vaihe 2).

• Potilaiden on oltava täysin toipuneet kaikista aikaisemman kemoterapian, immunoterapian tai sädehoidon akuuteista toksisista vaikutuksista ennen kuin he voivat osallistua tähän tutkimukseen, lukuun ottamatta kroonisia 1. asteen toksisuuksia ja hiustenlähtöä.
• Ei rajoituksia aiempien kemoterapiahoitojen lukumäärälle, jonka potilas on saattanut saada ennen tutkimukseen osallistumista.
• Myelosuppressiivinen kemoterapia: Kaikkien myelosuppressiivisten syöpälääkkeiden viimeisen annoksen on oltava vähintään 3 viikkoa (≥ 21 päivää) ja 42 päivää, jos ennen tutkimukseen osallistumista on tehty nitrosourea.
• Immunoterapia: Viimeisen immunoterapiaannoksen (monoklonaalinen vasta-aine tai rokote) on oltava vähintään 4 viikkoa ennen tutkimukseen osallistumista.
• Biologinen (syöpälääke): Kaikkien potilaan syövän hoitoon tarkoitettujen biologisten aineiden (kuten retinoidien tai tyrosiinikinaasin estäjien) viimeisen annoksen on oltava vähintään 7 päivää ennen tutkimukseen osallistumista. Aiempi hoito MEK-, Ras- tai Raf-estäjillä, joita käytetään pahanlaatuisen sarkooman hoitoon, ei ole sallittua. Aiempi MEK-, Ras- tai Raf-inhibiittorihoito muuhun kasvaimeen, kuten pleksiformiseen neurofibroomaan tai glioomaan, on sallittu.
• Sädehoito: Viimeinen säteilyannos yli 25 %:lle luuytimen sisältävistä luista (lantio, selkäranka, kallo) on oltava vähintään 4 viikkoa ennen tutkimusta
• Sädehoito: Viimeisen säteilyannoksen yli 25 %:lle luuytimen sisältävistä luista (lantio, selkäranka, kallo) on annettava vähintään 4 viikkoa ennen tutkimukseen tuloa. Kaiken muun paikallisen palliatiivisen (rajoitetun portin) säteilyn viimeisen annoksen on oltava vähintään 2 viikkoa ennen tutkimukseen tuloa.
• Kantasolujen siirto. Vähintään 2 kuukautta autologisen kantasolusiirron jälkeen.
• Kasvutekijät. Viimeisen annoksen pesäkkeitä stimuloivia tekijöitä, kuten filgrastiimia, sargramostiimia ja erytropoietiinia, on oltava vähintään 1 viikko ennen tutkimukseen tuloa, ja viimeinen annos pitkävaikutteisia pesäkkeitä stimuloivia tekijöitä, kuten pegfilgrastiimia, on oltava vähintään 2 viikkoa ennen opiskelemaan pääsyä.
• Karnofskyn suoritustaso ≥ 50 % (katso liite II).
• Potilaat, jotka eivät pysty kävelemään halvaantumisen tai motorisen heikkouden vuoksi, mutta jotka voivat käyttää pyörätuolia, katsotaan avohoitoon suorituspisteitä laskettaessa.

Hemoglobiini ≥9,0 g/dl (siirto sallittu)

• Perifeerinen absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1000/µl
• Verihiutalemäärä ≥100 000/µL (transfuusiosta riippumaton (ei verensiirtoa vähintään 7 päivää ennen ilmoittautumista))
• Kokonaisbilirubiinin on oltava ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN)
• SGOT (AST)/SGPT (ALT) on oltava ≤ 3,0 kertaa ULN, ellei maksametastaaseja ole, jolloin sen on oltava ≤ 5 x ULN

MUUNAISTEN TOIMINTA:

Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 kertaa ULN tai mitattu reatiniinipuhdistuma > 50 ml/min tai laskettu kreatiniinipuhdistuma > 50 ml/min Cockcroft-Gault-kaavalla (Cockgraft ja Gault 1976) tai 24 tunnin virtsankeräyksellä kreatiniinipuhdistuman määrittämiseksi

• Normaali ejektiofraktio (ECHO tai sydämen MRI) ≥53 % (tai laitoksen normaali; jos vaihteluväli annetaan, käytetään alueen yläarvoa)
• QTC tai QTcF ≤ 450 ms

Hedelmällisessä iässä olevien miesten ja naisten on suostuttava tehokkaan ehkäisymenetelmän käyttöön.

Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten osallistujien on oltava halukkaita käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä alla kuvatulla tavalla seulonnasta 3 kuukauden kuluttua tutkimuksen lopettamisesta.

He eivät saa imettää, ja heillä on oltava negatiivinen raskaustesti ennen annostelun aloittamista.

Jotta naispuolinen osallistuja katsottaisiin ei-hedelmöittyväksi, hänen tulee täyttää jokin seuraavista:

Postmenopausaaliset naiset, jotka määritellään joko yli 50-vuotiaiksi naisiksi, joilla on amenorrea vähintään 12 kuukautta kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen, tai alle 50-vuotiaat naiset, joilla on kuukautisia vähintään 12 kuukauden ajan eksogeenisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen , ja niillä on seerumin follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) ja luteinisoivan hormonin (LH) tasot postmenopausaalisilla laitoksilla.

tai

• Sinulla on asiakirjat peruuttamattomasta kirurgisesta sterilisaatiosta kohdun, molemminpuolisen munanpoiston tai kahdenvälisen salpingektomian avulla (mutta ei munanjohtimien ligaatiota)
• Sinulla on lääketieteellisesti vahvistettu, peruuttamaton ennenaikainen munasarjojen vajaatoiminta.

Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat:

• Medroksiprogesteroniasetaattivarastoinjektion (Depo-proveraTM) käyttö. (Huomaa: muiden suun kautta otettavien, injektoitujen tai implantoitujen hormonaalisten ehkäisymenetelmien käyttöä ei voida pitää erittäin tehokkaana, koska tällä hetkellä ei tiedetä, voivatko tutkimusaineet heikentää niiden tehoa)
• Kuparinauhaisen kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen
• Kahdenvälinen munanjohtimen ligaatio
• Vasektomoitu kumppani

Estemenetelmiä ovat:

Oklusiivinen korkki (esim. pallea tai kohdunkaulan/holvin suojukset) spermisidillä

Miesten osallistujien tulee olla joko kirurgisesti steriilejä tai halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja kolmen kuukauden ajan viimeisen lääkehoitoannoksen jälkeen, jos he ovat seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa. Jos sitä ei tehdä, siittiöiden säilyttämistä ennen lääkehoitoa suositellaan miespuolisille osallistujille, jotka haluavat lapsia.

Miesten on suostuttava pidättymään siittiöiden luovuttamisesta lääkehoidon lopettamisen aikana ja 90 päivään sen jälkeen.

KESKUShermostosairaus: Potilaat, joilla on keskushermostosairaus, ovat kelpoisia tai otetaan mukaan, jos he ovat saaneet aiemmin sädehoitoa tai leikkausta keskushermoston etäpesäkkeisiin ja heillä ei ole näyttöä kliinisestä etenemisestä tai stabiilista sairaudesta 4 viikon kohdalla.

Poissulkemiskriteerit: Toisen primaarisen pahanlaatuisuuden historia paitsi

• Pahanlaatuinen syöpä, jota on hoidettu parantavalla tarkoituksella ja jolla ei ole tunnettua aktiivista sairautta ≥ 5 vuotta ennen tutkimukseen osallistumista
• Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna ilman taudin merkkejä
• Riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman merkkejä taudista
• Stabiili optisen reitin gliooma tai matala-asteinen gliooma, joka ei saa aktiivista hoitoa

Leptomeningeaalinen karsinomatoosin historia.

Potilaat, jotka saavat muita syöpälääkkeitä, eivät ole tukikelpoisia.

Potilaat, jotka eivät voi niellä kokonaisia ​​pillereitä.

Allogeenisen elinsiirron historia.

Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 14 päivän sisällä ennen tutkimukseen tuloa. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikallinen steroidi-injektio (esim.

Systeemiset kortikosteroidit, joita käytetään fysiologisina annoksina, jotka eivät ylitä 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa.

Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys).

Potilaita ei tule rokottaa heikennetyillä elävillä rokotteilla neljän viikon kuluessa tutkimukseen osallistumisesta tai tutkimusjakson aikana.

Mikä tahansa äskettäin tehty suuri leikkaus vähintään 4 viikon sisällä ennen lääkehoidon aloittamista. Verisuonipääsylaitteen, perkutaanisen kasvaimen biopsian tai luuytimien sijoittamista ei pidetä merkittävinä kirurgisina toimenpiteinä eikä vähimmäisaikaa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.

Potilaat, joiden tiedetään saaneen vakavaa ja/tai hallitsematonta lääketieteellistä hoitoa, ovat tarpeen.

olosuhteet tai muut olosuhteet, jotka voivat vaikuttaa heidän osallistumiseensa tutkimukseen, kuten:

• Vakavasti heikentynyt keuhkojen toiminta, joka määritellään spirometriaksi ja DLCO:ksi, joka on 50 % normaalista ennustetusta arvosta korjattuna hemoglobiinin ja keuhkorakkuloiden tilavuudella ja/tai O2-saturaatiolla, joka on 88 % tai vähemmän levossa huoneilmassa. Potilailta, joilla EI ole hengitystieoireita (esim. hengenahdistus levossa, tunnettu lisähapen tarve), keuhkojen toimintatestiä ei vaadita.

• Sydäntilat seuraavasti:

  • Hallitsematon hypertensio (verenpaine ≥150/95 mmHg lääkehoidosta huolimatta.
  • Akuutti sepelvaltimotauti 6 kuukauden sisällä ennen lääkehoidon aloittamista
  • Hallitsematon angina pectoris lääkehoidosta huolimatta (Canadian Cardiovascular Society aste II-IV lääkehoidosta huolimatta
  • Oireinen sydämen vajaatoiminta NYHA-luokan II-IV aiempi tai nykyinen kardiomyopatia tai vaikea läppäsairaus
  • Aikaisempi tai nykyinen kardiomyopatia, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat: Tunnettu hypertrofinen kardiomyopatia; Tunnettu arytmogeeninen oikean kammion kardiomyopatia; tai aiempi keskivaikea tai vakava vasemman kammion systolisen toiminnan heikkeneminen (LVEF < 45 % kaikukardiografiassa tai vastaavassa MUGA:ssa), vaikka täydellinen toipuminen olisi tapahtunut
  • Eteisvärinä, jonka kammiotaajuus on >100 lyöntiä minuutissa EKG:ssä levossa
• Hallitsematon infektio, mukaan lukien tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset sekä tuberkuloositestin paikallisen käytännön mukaisesti), hepatiitti B (tunnettu positiivinen HBV-pinta-antigeenin (HBsAg) tulos), hepatiitti C. Potilaat, joilla on ollut tai ratkennut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B -ydinvasta-aineen [anti-HBc] ja HBsAg:n puuttumisena) ovat kelvollisia. Hepatiitti C (HCV) -vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV RNA:n suhteen.
• Aktiivinen primaarinen immuunipuutos
• Aiempi munuaissairaus, mukaan lukien glomerulonefriitti, nefriittisyndrooma, Fanconin oireyhtymä tai munuaisten tubulusasidoosi.
• Nykyiset maha-suolikanavan sairaudet, kuten refraktorinen pahoinvointi ja oksentelu, imeytymishäiriö, maha-suolikanavan toimintaan merkittävästi vaikuttava sairaus, ohutsuolen resektio, oireinen tulehduksellinen suolistosairaus tai haavainen paksusuolitulehdus tai osittainen tai täydellinen suolitukos.
• Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus (koliitti, Crohnin tauti), keliakia, systeeminen lupus erythematosus, Wegenerin oireyhtymä, myasthenia gravis, Gravesin tauti, nivelreuma, uveiitti).

Seuraavat poikkeukset ovat:

• Potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö
• Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen), joiden hormonikorvaushoito on vakaa
• Psoriasis, joka ei vaadi systeemistä hoitoa

• Potilaat, joilla on keliakia, joka on hallinnassa pelkällä ruokavaliolla

  • Seuraavat oftalmologiset tilat:

• Nykyinen tai aikaisempi verkkokalvon laskimotukos
• Tunnettu silmänpaine (IOP) > 21 mmHg (tai ULN iän mukaan sovitettuna) tai hallitsematon glaukooma.
• Potilaita, joilla on pitkäkestoisen optisen polun gliooman (kuten näön heikkeneminen, näköhermon kalpeus tai strabismus) tai pitkäkestoinen orbito-temporaalinen PN (kuten näönmenetys, karsastus) aiheuttamia oftalmologisia löydöksiä, ei pidetä tässä tarkoituksessa merkittävänä poikkeavuutena. opiskella.

Kaikki lisäravinteet E-vitamiinilla.

Yliherkkyys tutkimustuotteille tai lääkkeille, joiden kemiallinen rakenne on samanlainen kuin tutkimusvalmisteille.

Potilaat, jotka eivät halua tai pysty noudattamaan protokollaa.

Vaikka se ei ole poissulkemiskriteeri, ellei se ole kliinisesti aiheellista, potilaiden tulee välttää muiden muiden kuin tutkimukseen kuuluvien lääkkeiden ottamista, jotka voivat häiritä tutkimuslääkkeitä. Erityisesti osallistujien tulee välttää lääkkeitä, joiden tiedetään joko indusoivan tai estävän CYP1A2:n, CYP2C19:n ja CYP3A4:n maksan toimintaa.