Studie selumetinibu a inhibitoru bromodomény s durvalumabem pro sarkomy

Kritéria pro zařazení:

Kritéria pro zařazení: VĚK: ≥ 18 let Hmotnost: >30 kg Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů

Část A a B (1. fáze): Pacienti s histologicky potvrzeným sarkomem měkkých tkání nebo kostí následujících podtypů:

• MFH/ nediferencovaný pleomorfní sarkom
• Neklasifikovaný sarkom
• Rabdomyosarkom
• Maligní tumor pochvy periferního nervu (MPNST)
• Osteosarkom
• Ewingův nebo Ewingův sarkom
• Synoviální sarkom
• Desmoplastický malý kulatý modrobuněčný nádor (DSRCT)

Pacienti musí mít progresi nebo prokázané onemocnění, které je refrakterní na standardní terapie.

Pacienti, pro které neexistuje žádná standardní péče, jsou způsobilí.

Část C (Fáze 2): Pacienti s progresivní, relabující, neresekovatelnou nebo metastatickou NF asociovanou s MPNST.

MĚŘITELNÁ NEMOC:

Pacienti musí mít vyhodnotitelné nebo měřitelné onemocnění (fáze 1) a měřitelné onemocnění podle RECISTv1.1 (fáze 2).

• Pacienti se musí před vstupem do této studie plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí chemoterapie, imunoterapie nebo radioterapie, s výjimkou chronické toxicity 1. stupně a alopecie.
• Žádné omezení počtu předchozích režimů chemoterapie, které pacient mohl podstoupit před vstupem do studie.
• Myelosupresivní chemoterapie: Poslední dávka všech myelosupresivních protirakovinných léků musí být alespoň 3 týdny (≥21 dní) a 42 dní, pokud předchází nitrosomočovina, před vstupem do studie.
• Imunoterapie: Poslední dávka imunoterapie (monoklonální protilátka nebo vakcína) musí být alespoň 4 týdny před vstupem do studie.
• Biologická (protirakovinná látka): Poslední dávka všech biologických látek pro léčbu rakoviny pacienta (jako jsou retinoidy nebo inhibitory tyrozinkinázy) musí být podána alespoň 7 dní před vstupem do studie. Předchozí léčba inhibitory MEK, Ras nebo Raf používanými k léčbě maligního sarkomu není povolena. Předchozí léčba inhibitorem MEK, Ras nebo Raf pro jiný nádor, jako je plexiformní neurofibrom nebo gliom, je povolena.
• Radiační terapie: Poslední dávka záření na více než 25 % kostní dřeně obsahující (pánev, páteř, lebka) musí být podána nejméně 4 týdny před studií
• Radiační terapie: Poslední dávka záření na více než 25 % kostní dřeně obsahující (pánev, páteř, lebka) musí být podána nejméně 4 týdny před vstupem do studie. Poslední dávka veškerého ostatního lokálního paliativního (omezeného portu) záření musí být alespoň 2 týdny před vstupem do studie.
• Transplantace kmenových buněk. Nejméně 2 měsíce po autologní transplantaci kmenových buněk.
• Růstové faktory. Poslední dávka faktorů stimulujících kolonie, jako je filgrastim, sargramostim a erytropoetin, musí být alespoň 1 týden před vstupem do studie, poslední dávka dlouhodobě působících faktorů stimulujících kolonie, jako je pegfilgrastim, musí být alespoň 2 týdny před ke studiu vstupu.
• Úroveň výkonu podle Karnofského ≥ 50 % (viz Příloha II).
• Pacienti, kteří nejsou schopni chodit kvůli ochrnutí nebo motorické slabosti, ale kteří jsou schopni používat invalidní vozík, budou považováni za ambulantní pro účely výpočtu skóre výkonu.

Hemoglobin ≥9,0 g/dl (transfuze přípustná)

• Periferní absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1000/µL
• Počet krevních destiček ≥100 000/µL (nezávislý na transfuzi (bez transfuze alespoň 7 dní před zařazením))
• Celkový bilirubin musí být ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN)
• SGOT (AST)/SGPT (ALT) musí být ≤ 3,0krát ULN, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5krát ULN

FUNKCE RENÁL:

Sérový kreatinin ≤ 1,5násobek ULN nebo naměřená clearance reatininu >50 ml/min nebo vypočtená clearance kreatininu > 50 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockgraft a Gault 1976) nebo pomocí 24hodinového sběru moči pro stanovení clearance kreatininu

• Normální ejekční frakce (ECHO nebo MRI srdce) ≥ 53 % (nebo ústavní norma; je-li uvedeno rozmezí, použije se horní hodnota rozmezí)
• QTC nebo QTcF ≤ 450 ms

Plodní muži a ženy ve fertilním věku musí souhlasit s použitím účinné metody antikoncepce.

Ženy ve fertilním věku musí být ochotny používat vysoce účinnou antikoncepci, jak je podrobně uvedeno níže, od doby screeningu až do 3 měsíců po ukončení studie.

Nesmí kojit a před zahájením podávání musí mít negativní těhotenský test.

Aby byla účastnice považována za ženu, která nemůže otěhotnět, měla by splňovat jednu z následujících podmínek:

Ženy po menopauze, definované jako ženy ve věku více než 50 let, které mají amenoreu alespoň 12 měsíců po ukončení všech exogenní hormonální léčby, nebo ženy do 50 let, které mají amenoreu alespoň 12 měsíců po ukončení exogenní hormonální léčby a mají hladiny sérového folikuly stimulujícího hormonu (FSH) a luteinizačního hormonu (LH) v postmenopauzálním rozmezí pro instituci.

nebo

• Mít dokumentaci nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií (ale ne podvázáním vejcovodů)
• Mít lékařsky potvrzené, nevratné předčasné selhání vaječníků.

Vysoce účinné metody antikoncepce jsou:

• Použití depotní injekce medroxyprogesteron acetátu (Depo-proveraTM). (Upozornění: použití jakékoli jiné perorální, injekční nebo implantované hormonální metody antikoncepce nelze považovat za vysoce účinné, protože v současné době není známo, zda zkoumané látky mohou snížit jejich účinnost)
• Umístění měděného nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS)
• Oboustranná tubární ligace
• Partner po vasektomii

Bariérové ​​metody zahrnují:

Okluzivní uzávěr (např. bránice nebo cervikální/klenbové čepice) se spermicidem

Muži by měli být buď chirurgicky sterilní, nebo by měli být ochotni používat účinnou bariérovou metodu antikoncepce během studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce lékové terapie, pokud jsou sexuálně aktivní se ženou ve fertilním věku. Pokud tak neučiníte, mužským účastníkům, kteří si přejí mít děti, bude doporučeno uskladnění spermatu před podáním lékové terapie.

Muži musí souhlasit s tím, že se zdrží dárcovství spermatu během a do 90 dnů od ukončení lékové terapie.

ONEMOCNĚNÍ CNS: Pacienti s onemocněním centrálního nervového systému jsou způsobilí nebo jsou zařazeni, pokud podstoupili předchozí radioterapii nebo chirurgický zákrok v místech metastatického onemocnění CNS a po 4 týdnech nemají známky klinické progrese nebo stabilní onemocnění.

Kritéria vyloučení: Historie jiné primární malignity kromě

• Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před vstupem do studie
• Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
• Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění
• Stabilní gliom optické dráhy nebo gliom nízkého stupně bez aktivní terapie

Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze.

Pacienti, kteří dostávají jiná protirakovinná činidla, nejsou způsobilí.

Pacienti, kteří nemohou polykat celé pilulky.

Historie alogenní transplantace orgánů.

Současné nebo předchozí užívání imunosupresivních léků během 14 dnů před vstupem do studie. Následující výjimky z tohoto kritéria:

intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)

Systémové kortikosteroidy používané ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu.

Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření).

Pacienti by neměli dostávat imunizaci oslabenými živými vakcínami během čtyř týdnů od vstupu do studie nebo během období studie.

Jakýkoli nedávný velký chirurgický zákrok během minimálně 4 týdnů před zahájením farmakoterapie. Umístění zařízení pro cévní vstup, perkutánní biopsie nádoru nebo kostní dřeně se nepovažují za velké chirurgické zákroky a není stanoven žádný minimální časový rámec před zahájením studie s lékem.

Pacienti, kteří podstoupili jakoukoli známou závažnou a/nebo nekontrolovanou léčbu, jsou vyžadováni.

podmínky nebo jiné podmínky, které by mohly ovlivnit jejich účast ve studii, jako jsou:

• Těžká porucha plicní funkce definovaná jako spirometrie a DLCO, která je 50 % normální předpokládané hodnoty korigované na hemoglobin a alveolární objem a/nebo saturaci O2, která je v klidu na vzduchu v místnosti 88 % nebo méně. U pacientů, kteří NEMAJÍ respirační příznaky (např. klidovou dušnost, známou potřebu doplňkového kyslíku), není test plicních funkcí vyžadován.

• Srdeční stavy takto:

  • Nekontrolovaná hypertenze (krevní tlak ≥150/95 mmHg navzdory lékařské léčbě.
  • Akutní koronární syndrom do 6 měsíců před zahájením farmakoterapie
  • Nekontrolovaná angina pectoris navzdory lékařské terapii (Canadian Cardiovascular Society stupeň II-IV navzdory lékařské terapii
  • Symptomatické srdeční selhání NYHA třídy II-IV předchozí nebo současná kardiomyopatie nebo závažné onemocnění chlopní
  • Předchozí nebo současná kardiomyopatie včetně, ale bez omezení na následující: Známá hypertrofická kardiomyopatie; Známá arytmogenní kardiomyopatie pravé komory; nebo předchozí středně těžké nebo těžké poškození systolické funkce levé komory (LVEF < 45 % na echokardiografii nebo ekvivalentu MUGA), i když došlo k úplnému zotavení
  • Fibrilace síní s komorovou frekvencí > 100 tepů za minutu na EKG v klidu
• Nekontrolovaná infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitida C. Pacienti s minulostí nebo vyléčená infekce HBV (definovaná jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilé. Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
• Aktivní primární imunodeficience
• Preexistující onemocnění ledvin včetně glomerulonefritidy, nefritického syndromu, Fanconiho syndromu nebo renální tubulární acidózy.
• Současné gastrointestinální stavy, jako je refrakterní nauzea a zvracení, malabsorpční syndrom, onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkci, resekce tenkého střeva, symptomatické zánětlivé onemocnění střev nebo ulcerózní kolitida nebo částečná nebo úplná střevní obstrukce.
• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev (kolitida, Crohnova choroba), celiakie, systémový lupus erythematodes, Wegenerův syndrom, myasthenia gravis, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, uveitida.

Jsou to následující výjimky:

• Pacienti s vitiligem nebo alopecií
• Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
• Psoriáza, která nevyžaduje systémovou léčbu

• Pacienti s celiakií, která je kontrolována pouze dietou

  • Oftalmologické stavy:

• Současná nebo minulá anamnéza okluze retinální žíly
• Známý nitrooční tlak (IOP) > 21 mmHg (nebo ULN upravená podle věku) nebo nekontrolovaný glaukom.
• Subjekty s oftalmologickým nálezem sekundárním k dlouhodobému gliomu optické dráhy (jako je ztráta zraku, bledost zrakového nervu nebo strabismus) nebo dlouhotrvající orbito-temporální PN (jako je ztráta zraku, strabismus) nebudou považovány za významnou abnormalitu pro účely tohoto studie.

Jakýkoli doplněk vitaminu E.

Hypersenzitivita na zkoumané produkty nebo léky s podobnou chemickou strukturou jako zkoumané produkty.

Pacienti neochotní nebo neschopní dodržovat protokol.

I když to není vylučovací kritérium, pokud to není klinicky indikováno, pacienti by se měli vyvarovat užívání dalších dalších léků, které nejsou ve studii, které mohou interferovat se studovanými léky. Účastníci by se měli vyvarovat zejména léků, o kterých je známo, že buď indukují nebo inhibují jaterní aktivitu CYP1A2, CYP2C19 a CYP3A4.