不適格な膵臓癌患者に対する定位放射線療法と最良の支持療法 (PANCOSAR)

この研究は、「コホート複数ランダム化比較試験（cmRCT）」デザインに従った前向き多施設ランダム化比較試験です。 この研究は、オランダ膵臓がんグループ（DPCG）の全48施設が参加する既存の前向き観察PACAPコホート（オランダ膵臓がんプロジェクト、PACAP）内に組み込まれる予定である。 PACAP 参加者は、cmRCT でランダム化されることについてインフォームドコンセントを行っています。 介入群にランダムに割り付けられた患者には、インフォームドコンセントが求められます。 対照群で無作為化された患者には、すでにインフォームド・コンセントが提供されているため、アプローチされません(12)。

PACAP(13) は、オランダ膵臓がん監査、全国専門家委員会、オランダ膵臓バイオバンク (PancreasParel) を含む全国規模の登録成果プロジェクトです。 PACAP コホートは、コホート複数ランダム化対照試験 (cmRCT) デザインに従ってデザインされており、複数の試験施設として使用できる大規模な観察対象患者コホートを意味します。 PACAPコホートの参加者は、無作為化後の追跡調査中に、人口動態、生活の質、臨床所見、検査所見、放射線学的所見に関する特定のデータを収集するための一般的なインフォームドコンセントを提供しています。

SABRが最良の支持療法と比較して、痛みなどの腫瘍関連症状を軽減し、生活の質を改善し、生存期間を延長するかどうかを調査するために、現在治療法が利用できない原発性病理学的に証明された非転移性PCを持つPACAP参加者内でランダム化が行われます。緩和ケア以外の患者、または根治療法を控えることを選択した患者。

人口（ベース）

現在の臨床診療では、生理学的予備力の低下および/または併存疾患により医学的に手術不能であり、現在最善の支持療法以外に治療法がない、または治療を控えることを選択している非転移性PDAC患者のかなりのグループが依然として存在する。手術または化学療法の形での根治的治療。 NCR データによると、このグループは年間約 300 人の患者で構成されています。 ただし、これらの患者は、SABR の短期コースを受けるのに十分な健康状態にある可能性があります。

PDAC の治療を専門とする外科医、消化器内科医、腫瘍内科医、放射線科医、病理学者、放射線腫瘍医と MDT で議論した後、虚弱患者や高齢の患者に対しては手術や化学療法による根治的治療を差し控える決定が下されます。 これらの患者が PACAP コホートの参加者である場合、現在の診療、つまり最善の支持療法に従って追跡および治療が行われます。 その後の SABR のランダム化は、PANCOSAR 研究の対象となる患者のサブグループ内で実行されます。 このサブグループは、組織学的に原発性非転移性 PDAC が確認され、現在最善の支持療法以外に治療法がない、または根治的治療を拒否しているすべての PACAP 参加者から構成されます。 この研究に適格であると考えられた最初の 10 人の患者のうち 7 人以上の患者に病理が欠けていることが判明した場合、この最初のプロトコールの修正が検討されます。 介入群にランダム化された患者のみが参加を求められます。対照群に無作為に割り付けられた患者は、標準治療に従って追跡調査を受けることになる。 追加の IC を取得した後、患者は正式に含まれます。 この概念についてはセクション 6.2 でさらに説明します。

3 つの大規模センター (アムステルダム UMC、エラスムス MC がん研究所、ロッテルダム、UMC ユトレヒト) により、提案されている 2.5 年の期間内に、定義された供給源集団から計画された数の患者を募集することができます。 他のすべての DPCG センターはこのプロジェクトに参加できますが、患者はこれら 3 つのセンターでのみ SABR で治療されます。

サンプルサイズを計算する際の仮定は、6 か月時点で、SABR で治療された患者の 50% に対して、最善の支持療法で管理された患者の 20% が生存しているという前提です。 介入のために無作為に割り付けられた人々の推定 30% が治療を拒否することを考慮すると、介入群での生存率は 41% (0.7x50% + 0.3x20%) に薄められます。 コントロールアームには介入について通知されていないため、コントロールアームでは 100% のコンプライアンスがあると仮定します。

この第 2 相ランダム化試験では、アルファ 15% (14) および検出力 80% で、治療群あたり 49 人の患者のサンプル サイズが必要です。 ただし、cmRCT 設計の結果、20% を超える希釈が発生する場合は、別のアプローチを含めることが検討されます。

層別化は、手術や化学療法を拒否する局所性 PDAC 患者に対して行われます。これらの患者は予後が良好な可能性があるためです。

主な分析は、この試験に参加するためにインフォームドコンセントを提供したすべての無作為化された患者に基づいて行われます。 セクション 6.2 で詳細に説明する PACAP/cmRCT のため、介入群に対して 49 人の患者のインフォームドコンセントを得るために追加の患者を無作為化する必要があります。 治療効果を分析するために、プロトコルごとに追加の分析が実行されます。 任意の事象（研究特有の画像処理は計画されていないが、死亡、転移の発生、または局所不全）までの時間は、対象となる事象の文書化までの無作為化から計算されます。 主要評価項目である 6 か月生存率は、ログランク分析とカプランマイヤー曲線を使用して両治療群間で比較されます。

最初の副次評価項目に関して、全体的な QoL が低下するまでの時間は、EORCT C30 アンケートの全体的な健康状態によって測定される、患者の全体的な QoL が 20 ポイント低下するまでの無作為化からの時間として定義されます。 無作為化時点での世界全体の健康状態は平均 70 であると推定され、最良の支持療法群の 50% は無作為化後 2 か月で全体の QoL が平均 20 ポイント低下すると予想されます。 私たちは、少なくとも 3 か月の世界的な QoL の低下に間に合うように利益をもたらすことを目指しています。 この二次エンドポイントの分析のためのサンプル サイズの計算は、アルファ 0.05 および検出力 80% を使用して、合計 76 人の患者で計算されました。 この推定サンプル サイズは、主要評価項目 (患者 98 人) のサンプル サイズ内です。

NRS ≥4 および/またはモルヒネ様薬物の使用と定義される痛みを評価するため。減少は、1) ベースラインと比較して NRS スケールで 2 ポイント以上の減少、または 2) モルヒネ様薬物の中止として定義されます。

患者の加算は 2020 年 9 月に開始される予定です。 少なくとも 3 つの大規模センターがこの研究に関与しているため、患者の獲得は 2.5 年以内に完了できると推定されています。

データ安全監視委員会 (DSMB) / 安全委員会

独立したデータ安全性監視委員会 (DSMB) が研究の進捗状況を評価し、安全性パラメーターを検討します。 DSMB は、議長である独立した疫学者/統計学者と、独立した放射線腫瘍医および外科医で構成されます。 DSMB のメンバーは利益相反の可能性を宣言します。 関係するすべての医師は、研究プロトコールによって引き起こされる潜在的な有害事象を報告するよう繰り返し求められます。 これらの AE はリストされ、監視委員会で議論されます。 監視委員会は、特定の AE について議論するために完全な報告書を要求することができます。 この報告書のコピーは中央倫理委員会および関係する医師に送信されます。 死亡したすべての患者は、死因および臨床試験に関連する可能性のある SAE について安全委員会によって評価されます。 すべての死亡は中央倫理委員会と地方倫理委員会に報告されます。 すべての DSMB 会議は、公開および非公開にかかわらず文書化されます。 DSMB のアドバイスは研究のスポンサーにのみ送信されます。 スポンサーが DSMB のアドバイスを完全に実施しないと決定した場合、スポンサーは、DSMB のアドバイス（の一部）が従わない理由を実証するメモを含むアドバイスを審査中の METC に送信します。

有効性を監視する他の理由としては、サンプルサイズの計算の前提条件を確認したり、早期停止の基準が満たされているかどうかを確認したりすることが無駄である可能性があります。

統計分析

包含基準で言及されているすべての臨床病理学的変数が説明され、連続変数に従って分析され、平均、標準偏差、中央値、範囲を含む標準統計で要約されます。 カテゴリ変数は度数とともに要約されます。 適切な場合、ボックス プロットとクロス テーブルがそれぞれ連続変数とカテゴリ変数の記述統計に使用されます。 0.05 未満の P 値は有意とみなされます。 すべての計算は、社会科学ソフトウェア用統計パッケージ (SPSS) によって生成されます。 検出力 80% およびタイプ I 過誤率 15% で主要エンドポイントに対処するために必要な患者数の計算については、セクション 4.4 で説明します。

主な研究パラメータ

研究の主要評価項目は、無作為化によりその時点で測定された、両グループの6か月時点での全生存率となります。 生存エンドポイント（無病生存期間および全生存期間）は、カプランマイヤープロットおよびログランク検定を使用して分析され、層別化および予後変数を調整するためにコックス比例ハザードモデリングを使用する追加分析が行われます。 すべてのデータは安全な電子データベース (Castor) に収集されます。 結果パラメータは、統計プログラム SPSS を使用した適切な統計テストで分析されます。

二次研究パラメータ

副次的結果パラメーターは、初期および亜急性の両方の毒性、痛み、Ca19.9、および治療後 1 年以内のパフォーマンススコアです。 初期および亜急性の毒性を調査するために、治療後の各時点の徴候と症状は CTCAE バージョン 5.0 に従って 1 から 5 に等級付けされます。 疼痛スコアは、NRS スコアを使用して評価されます。 臨床的に関連する NRS スコアの改善は、ベースラインから 2 ポイント減少すると定義されます。 さらに、モルヒネ様療法の使用の中止も改善としてスコア化されます。 疾患の進行（局所的および遠隔的）は、固形腫瘍における反応評価基準（RECIST）バージョン 1.1 を使用し、介入群の 3、6、および 12 か月後に CT スキャンを使用して評価されます。

すべての患者の追跡調査が完了した後、遭遇した毒性の概要を提供するために有害事象が説明されます。 発生率は合併症の種類とグレードごとに示されます。 患者が報告した転帰 (QoL) は、EORTC-QoL C30、膵臓がんモジュール QLQ PAN26 アンケートを使用してスコア付けされます。 治験に参加した患者の生活の質の分析は、この研究の主要な目的の 1 つとして含まれます。 ベースライン時および追跡調査中に少なくとも 1 回、QOL アンケートに回答した患者を分析に含めることができます。 全体的な QoL が低下するまでの時間の評価は、EORCT C30 アンケートの全体的な健康状態によって測定される、患者の全体的な QoL が 20 ポイント低下するまでの無作為化からの時間として定義されます。

中間分析 (該当する場合)

患者の半数を含めた後、4.4、7.3、および 7.5 項に記載されているように中間解析が実行されます。