적합하지 않은 췌장암 환자의 정위적 방사선 요법과 최선의 지지 요법 (PANCOSAR)

본 연구는 '코호트 다중 무작위 대조 시험(cmRCT)' 설계에 따른 전향적 다기관 무작위 대조 시험이다. 이 연구는 네덜란드 췌장암 그룹(DPCG)의 48개 센터 모두가 참여하는 기존의 전향적 관찰 PACAP 코호트(네덜란드 췌장암 프로젝트; PACAP) 내에 중첩될 것입니다. PACAP 참가자는 cmRCT에서 무작위 배정되는 것에 대해 정보에 입각한 동의를 제공했습니다. 중재군에 무작위 배정된 환자는 정보에 입각한 동의를 위해 접근하게 됩니다. 대조군에서 무작위로 배정된 환자는 이미 정보에 입각한 동의를 제공했기 때문에 접근하지 않습니다(12) .

PACAP(13)은 네덜란드 췌장암 감사, 전국 전문가 패널 및 네덜란드 췌장 바이오뱅크(PancreasParel)를 포함한 전국 등록 성과 프로젝트입니다. PACAP-코호트는 코호트 다중 무작위 대조 시험(cmRCT) 설계에 따라 설계되었으며, 이는 다중 시험 시설로 사용할 수 있는 대규모 환자 관찰 코호트를 의미합니다. PACAP-코호트의 참가자는 무작위 배정 후 후속 조치 동안 인구 통계, 삶의 질, 임상, 검사실 및 방사선학적 소견에 대한 특정 데이터 수집에 대해 일반적인 정보에 입각한 동의를 제공했습니다.

SABR이 통증과 같은 종양 관련 증상을 완화하고, 삶의 질을 향상시키며, 최선의 지지 요법과 비교하여 생존을 연장하는지 여부를 조사하기 위해, 현재 치료가 불가능한 일차 병리가 입증된 전이되지 않은 PC를 가진 PACAP 참가자 내에서 무작위 배정을 수행합니다. 완화 치료 이외의 사람 또는 급진적 인 치료를 자제하는 사람.

인구(기준)

현재 임상 실습에서 손상된 생리적 보존 및/또는 동반 질환에 근거하여 의학적으로 수술이 불가능한 비전이 PDAC 환자의 상당한 그룹이 남아 있으며, 현재 최선의 지지 요법 외에는 치료가 불가능하거나 수술이나 화학 요법의 형태로 근본적인 치료. NCR 데이터에 따르면 이 그룹은 연간 약 300명의 환자로 구성됩니다. 그러나 이러한 환자는 단기 SABR 과정을 거치기에 충분할 수 있습니다.

PDAC 치료를 전문으로 하는 외과 의사, 위장병 전문의, 종양 전문의, 방사선 전문의, 병리학자 및 방사선 종양 전문의와 MDT에서 논의한 후, 허약하거나 노인 환자에게 수술 및/또는 화학 요법을 통한 급진적 치료를 보류하는 결정을 내립니다. 이러한 환자가 PACAP 코호트에 참여하는 경우 현재 관행, 즉 최상의 지지 요법에 따라 추적 및 치료됩니다. SABR에 대한 후속 무작위화는 PANCOSAR 연구에 적합한 환자 하위 그룹 내에서 수행됩니다. 이 하위 그룹은 조직학적으로 확인된 1차 비전이 PDAC를 가진 모든 PACAP 참가자로 존재하며 현재 최선의 지지 요법 외에는 치료가 불가능하거나 급진적 치료를 거부합니다. 본 연구에 적격한 것으로 간주된 처음 10명의 환자 중 7명 이상의 환자에서 병리학이 부족하다고 판단되는 경우, 이 초기 프로토콜에 대한 수정이 고려될 것입니다. 중재 부문에 대해 무작위로 배정된 환자만 참여를 위해 접근할 것입니다. 대조군으로 무작위 배정된 환자는 치료 표준에 따라 후속 조치를 받게 됩니다. 추가 IC를 얻은 후 환자는 공식적으로 포함됩니다. 이 개념은 섹션 6.2에서 자세히 설명합니다.

3개의 대규모 센터(암스테르담 UMC, 에라스무스 MC 암 연구소, 로테르담 및 UMC 위트레흐트)를 통해 계획된 환자 수는 제안된 2.5년 기간 동안 정의된 소스 모집단에서 모집할 수 있습니다. 다른 모든 DPCG 센터는 프로젝트에 참여할 수 있지만 환자는 이 세 센터에서만 SABR로 치료를 받습니다.

샘플 크기를 계산할 때 가정은 6개월에 최상의 지지 요법으로 관리되는 환자의 20%가 생존할 것이고 SABR로 치료받은 환자의 50%가 살아날 것이라는 것입니다. 개입을 위해 무작위 배정된 약 30%의 사람들이 치료를 거부할 것이라는 점을 고려하면 개입군의 생존율이 41%(0.7x50% +0.3x20%)로 희석됩니다. 컨트롤 암은 개입에 대한 정보를 받지 못하기 때문에 컨트롤 암에서 100% 순응을 가정합니다.

알파 15%(14) 및 검정력 80%로 치료 부문당 49명의 환자 샘플 크기가 이 2상 무작위 시험에서 필요합니다. 그러나 cmRCT 디자인이 20% 이상의 희석을 초래하는 경우 포함에 대한 다른 접근법이 고려될 것입니다.

잠재적으로 더 나은 예후를 보일 수 있기 때문에 수술 및 화학 요법을 거부하는 국소 PDAC 환자에 대해 층화를 수행할 것입니다.

주요 분석은 이 임상시험 참여에 대해 정보에 입각한 동의를 제공한 모든 무작위 환자를 기반으로 합니다. 섹션 6.2에 자세히 설명되어 있는 PACAP/cmRCT로 인해 개입 부문에 대해 49명의 환자의 정보에 입각한 동의를 얻기 위해 추가 환자를 무작위 배정해야 합니다. 치료 효과를 분석하기 위해 프로토콜별 추가 분석이 수행됩니다. 임의의 이벤트(연구 특정 이미징이 계획되지 않았지만 사망, 전이의 발달 또는 국소 실패)까지의 시간은 관심 있는 이벤트의 문서화에 대한 무작위화로부터 계산될 것입니다. 6개월 생존의 1차 종료점은 로그 순위 분석 및 Kaplan-Meier 곡선을 사용하여 두 치료 부문 간에 비교됩니다.

첫 번째 2차 종점과 관련하여, 감소된 전체 QoL까지의 시간은 EORCT C30 설문지 전체 건강 상태에 의해 측정된 바와 같이 환자의 전체 QoL이 20점 감소하기까지의 무작위화 이후의 시간으로 정의된다. 무작위 배정 시 전체 건강 상태는 평균 70으로 추정되며 최상의 지지 요법 그룹의 50%가 무작위 배정 후 2개월에 전체 QoL이 평균 20점 감소할 것으로 예상합니다. 우리는 적어도 3개월의 글로벌 QoL 감소에 적시에 혜택을 주는 것을 목표로 합니다. 이 2차 평가변수의 분석을 위한 표본 크기 계산은 알파 0.05와 검정력 80%를 사용하여 총 76명의 환자에서 계산되었습니다. 이 추정 표본 크기는 1차 종점(환자 98명)의 표본 크기 내에 있습니다.

NRS ≥4 및/또는 모르핀 유사 약물 사용으로 정의되는 통증을 평가하기 위해; 감소는 1) 기준선과 비교하여 NRS 척도에서 2점 이상 감소 또는 2) 모르핀 유사 약물의 중단으로 정의됩니다.

환자 발생은 2020년 9월에 시작될 것으로 예상됩니다. 최소 3개의 대규모 센터가 연구에 참여하고 있어 2.5년 이내에 환자 발생을 완료할 수 있을 것으로 추정됩니다.

데이터안전감시위원회(DSMB) / 안전위원회

독립적인 데이터 안전 및 모니터링 위원회(DSMB)는 연구 진행 상황을 평가하고 안전성 매개변수를 검토할 것입니다. DSMB는 의장인 독립적인 역학자/통계학자와 독립적인 방사선 종양학자 및 외과의사로 구성됩니다. DSMB 회원은 가능한 이해 상충을 선언합니다. 관련된 모든 의사는 연구 프로토콜에 의해 유발된 잠재적인 AE를 보고하도록 반복적으로 요청받을 것입니다. 이러한 AE는 모니터링 위원회와 함께 나열되고 논의될 것입니다. 모니터링 위원회는 특정 AE를 논의하기 위해 전체 보고서를 요청할 수 있습니다. 이 보고서의 사본은 중앙 윤리 위원회와 관련 의사에게 전송됩니다. 사망한 모든 환자는 안전 위원회에서 사망 원인 및 가능한 시험 관련 SAE에 대해 평가합니다. 모든 사망은 중앙 윤리 위원회와 지역 윤리 위원회에 보고됩니다. 열려 있거나 닫혀 있는 모든 DSMB 회의는 문서화됩니다. DSMB의 조언은 연구 후원자에게만 전송됩니다. 스폰서가 DSMB의 조언을 완전히 이행하지 않기로 결정한 경우, 스폰서는 DSMB의 조언(일부)을 따르지 않을 이유(일부)를 입증하는 메모를 포함하여 검토하는 METC에 조언을 보냅니다.

효능을 모니터링하는 다른 이유는 무익함, 표본 크기 계산에 대한 가정 확인 또는 조기 중지 기준 충족 여부일 수 있습니다.

통계 분석

포함 기준에 언급된 모든 임상-병리학적 변수는 평균, 표준 편차, 중앙값 및 범위를 포함하는 표준 통계로 요약될 연속 변수에 따라 설명되고 분석됩니다. 범주형 변수는 빈도로 요약됩니다. 적절한 경우 연속형 변수와 범주형 변수의 기술 통계에 상자 그림과 교차 표가 ​​각각 사용됩니다. 0.05 미만의 P-값은 유의한 것으로 간주됩니다. 모든 계산은 사회 과학 소프트웨어(SPSS)용 통계 패키지에 의해 생성됩니다. 80%의 검정력과 15%의 유형 I 오류율로 1차 평가변수를 해결하는 데 필요한 환자 수 계산은 섹션 4.4에 설명되어 있습니다.

1차 연구 매개변수

연구의 1차 결과 측정은 무작위화 시점에서 측정된 두 그룹 모두에서 6개월의 전체 생존율이 될 것입니다. 계층화 및 예후 변수를 조정하기 위해 Cox 비례 위험 모델링을 사용한 추가 분석과 함께 Kaplan Meier 플롯 및 로그 순위 테스트를 사용하여 생존 종점(무병 생존 및 전체 생존)을 분석합니다. 모든 데이터는 안전한 전자 데이터베이스(Castor)에 수집됩니다. 결과 매개 변수는 통계 프로그램 SPSS를 사용하여 적절한 통계 테스트로 분석됩니다.

2차 연구 매개변수

2차 결과 매개변수는 초기 및 아급성 독성, 통증, Ca19.9 및 치료 후 1년 이내의 성능 점수입니다. 초기 및 아급성 독성을 조사하기 위해 치료 후 각 시점에 대해 CTCAE 버전 5.0에 따라 징후 및 증상을 1에서 5까지 등급화합니다. 통증 점수는 NRS 점수를 사용하여 평가됩니다. 임상적으로 관련된 NRS 점수 개선은 기준선에서 2점 감소로 정의됩니다. 또한, 모르핀 유사 요법의 사용 경과도 개선으로 기록됩니다. 고형 종양 반응 평가 기준(RECIST) 버전 1.1을 사용하여 중재군에서 3, 6, 12개월에 CT 스캔을 사용하여 질병의 진행(국소 및 원거리)을 평가합니다.

모든 환자에 대한 추적 조사가 완료된 후, 발생한 독성에 대한 개요를 제공하기 위해 부작용이 설명됩니다. 발병률은 합병증의 각 유형 및 등급에 따라 주어집니다. 환자가 보고한 결과(QoL)는 EORTC-QoL C30, 췌장암 모듈 QLQ PAN26 설문지를 사용하여 채점됩니다. 시험에 포함된 환자의 삶의 질 분석은 이 연구의 주요 목적 중 하나로 포함될 것입니다. 기준선에서 그리고 후속 조치 동안 적어도 한 번 삶의 질 설문지를 완료한 환자가 분석에 포함될 수 있습니다. 감소된 전체 QoL까지의 시간 평가는 EORCT C30 설문지 전체 건강 상태에 의해 측정된 바와 같이 환자의 전체 QoL에서 20점 감소까지 무작위 배정된 이후의 시간으로 정의됩니다.

중간 분석(해당되는 경우)

환자의 절반을 포함시킨 후, 단락 4.4, 7.3 및 7.5에 기술된 바와 같이 중간 분석을 수행할 것이다.