Стереотаксическая лучевая терапия по сравнению с лучшей поддерживающей терапией у непригодных пациентов с раком поджелудочной железы (PANCOSAR)

Это исследование является проспективным многоцентровым рандомизированным контролируемым исследованием в соответствии с дизайном «когортного множественного рандомизированного контролируемого исследования (cmRCT)». Это исследование будет вложено в существующую проспективную обсервационную когорту PACAP (Голландский проект по раку поджелудочной железы; PACAP), в которой участвуют все 48 центров Голландской группы по раку поджелудочной железы (DPCG). Участники PACAP дали информированное согласие на рандомизацию в cmRCT. Пациенты, которые рандомизированы в интервенционную группу, получат информированное согласие. Пациенты, рандомизированные в контрольную группу, не будут приниматься во внимание, поскольку они уже дали информированное согласие (12).

PACAP(13) — это общенациональный проект по результатам регистрации, включающий Голландский аудит рака поджелудочной железы, общенациональную группу экспертов и Голландский биобанк поджелудочной железы (PancreasParel). Когорта PACAP разработана в соответствии с дизайном когортного множественного рандомизированного контролируемого исследования (cmRCT), что означает большую обсервационную когорту пациентов, которую можно использовать в качестве средства для проведения множественных испытаний. Участники когорты PACAP дали общее информированное согласие на сбор конкретных данных о демографии, качестве жизни и клинических, лабораторных и рентгенологических данных во время наблюдения после рандомизации.

Чтобы выяснить, облегчает ли SABR симптомы, связанные с опухолью, такие как боль, улучшает качество жизни и продлевает выживаемость по сравнению с лучшим поддерживающим лечением, рандомизация проводится среди участников PACAP с первичным патологически подтвержденным неметастазированным РПЖ, для которых в настоящее время нет доступного лечения. кроме паллиативной помощи, или те, кто предпочитает воздерживаться от радикального лечения.

Население (база)

В современной клинической практике остается значительная группа пациентов с неметастазированным АПЖ, неоперабельных с медицинской точки зрения из-за нарушенного физиологического резерва и/или сопутствующих заболеваний, для которых в настоящее время не существует другого лечения, кроме наилучшей поддерживающей терапии, или которые предпочитают воздерживаться от лечения. радикальное лечение в виде операции или химиотерапии. По данным НКР, в эту группу входит около 300 пациентов в год. Однако эти пациенты могут быть достаточно здоровы, чтобы пройти короткий курс SABR.

После обсуждения в МДТ с хирургом, гастроэнтерологом, онкологом, рентгенологом, патологом и онкологом-радиологом, специализирующимися на лечении PDAC, решение об отказе от радикального хирургического лечения и/или химиотерапии принимается у ослабленных или пожилых пациентов. Если эти пациенты являются участниками когорты PACAP, они будут наблюдаться и лечиться в соответствии с текущей практикой, то есть наилучшей поддерживающей терапией. Последующая рандомизация для SABR проводится в подгруппе пациентов, подходящих для исследования PANCOSAR. Эта подгруппа состоит из всех участников PACAP с гистологически подтвержденным первичным неметастазированным PDAC, для которых в настоящее время не существует другого лечения, кроме наилучшей поддерживающей терапии, или которые отказываются от радикального лечения. Если мы обнаружим, что патология отсутствует более чем у семи пациентов из первых десяти пациентов, которые были признаны подходящими для этого исследования, будет рассмотрена поправка к этому первоначальному протоколу. К участию будут допущены только пациенты, рандомизированные для группы вмешательства; пациенты, рандомизированные в контрольную группу, будут проходить наблюдение в соответствии со стандартом лечения. После получения дополнительных IC пациенты будут официально включены в исследование. Эта концепция более подробно объясняется в разделе 6.2.

В трех крупных центрах (УМС в Амстердаме, Онкологическом институте Эразмуса, Роттердам и Утрехт) запланированное количество пациентов может быть набрано из определенной исходной популяции в течение предполагаемого периода времени в 2,5 года. Все остальные центры DPCG могут участвовать в проекте, но лечение пациентов с помощью SABR проводится только в этих трех центрах.

При расчете размера выборки предполагается, что через 6 месяцев 20% пациентов, получавших наилучшую поддерживающую терапию, будут живы по сравнению с 50% пациентов, получавших SABR. Принимая во внимание, что примерно 30% людей, рандомизированных для вмешательства, откажутся от лечения, выживаемость в группе вмешательства снижается до 41% (0,7x50% + 0,3x20%). Поскольку контрольная группа не информируется о вмешательстве, мы предполагаем 100% соблюдение в контрольной группе.

При альфа 15% (14) и мощности 80% в этом рандомизированном исследовании фазы 2 требуется размер выборки 49 пациентов на группу лечения. Однако, если дизайн cmRCT приводит к разбавлению более чем на 20%, будет рассмотрен другой подход к включению.

Стратификация будет проводиться для пациентов с локализованным PDAC, которые отказываются от операции и химиотерапии, поскольку у этих пациентов может быть потенциально лучший прогноз.

Основной анализ будет основан на всех рандомизированных пациентах, которые дали информированное согласие на участие в этом исследовании. Из-за PACAP/cmRCT, подробно описанного в разделе 6.2, нам придется рандомизировать дополнительных пациентов, чтобы получить информированное согласие 49 пациентов на группу вмешательства. Для анализа эффекта лечения будет проведен дополнительный анализ по протоколу. Время до любого события (смерть, развитие метастазов или локальная недостаточность, хотя не планируется визуализация для конкретного исследования) будет рассчитываться от рандомизации до документирования интересующего события. Первичная конечная точка выживаемости через шесть месяцев будет сравниваться между обеими группами лечения с использованием логарифмического рангового анализа и кривых Каплана-Мейера.

Что касается первой вторичной конечной точки, время до снижения общего качества жизни определяется как время с момента рандомизации до снижения общего качества жизни пациентов на 20 баллов, измеренное с помощью опросника EORCT C30 о состоянии здоровья в целом. При рандомизации общее состояние здоровья оценивается в среднем на уровне 70, и мы ожидаем, что 50% группы наилучшей поддерживающей терапии испытают снижение глобального качества жизни в среднем на 20 баллов через 2 месяца после рандомизации. Мы стремимся к своевременному снижению общего качества жизни как минимум на три месяца. Расчет размера выборки для анализа этой вторичной конечной точки был рассчитан в общей сложности для 76 пациентов с использованием альфа 0,05 и мощности 80%. Этот предполагаемый размер выборки находится в пределах размера выборки для первичной конечной точки (98 пациентов).

Для оценки боли, которая определяется как наличие NRS ≥4 и/или использование морфиноподобных препаратов; снижение определяется как: 1) снижение ≥2 баллов по шкале NRS по сравнению с исходным уровнем или 2) прекращение приема морфиноподобных препаратов.

Ожидается, что набор пациентов начнется в сентябре 2020 года. Предполагается, что при участии в исследовании не менее трех крупных центров набор пациентов может быть завершен в течение 2,5 лет.

Совет по мониторингу безопасности данных (DSMB) / Комитет по безопасности

Независимый комитет по безопасности и мониторингу данных (DSMB) оценит ход исследования и изучит параметры безопасности. DSMB будет состоять из независимого эпидемиолога/статистика, который является председателем, и независимого радиационного онколога и хирурга. Члены DSMB заявят о возможных конфликтах интересов. Всех вовлеченных врачей будут неоднократно просить сообщать о любых потенциальных нежелательных явлениях, вызванных протоколом исследования. Эти нежелательные явления будут перечислены и обсуждены с комитетом по мониторингу. Комитет по мониторингу может запросить полный отчет для обсуждения конкретного НЯ. Копия этого отчета будет отправлена ​​в центральный совет по этике и вовлеченным врачам. Все умершие пациенты будут оцениваться комитетом по безопасности на предмет причин смерти и возможных СНЯ, связанных с исследованием. О каждой смерти будет сообщено центральному совету по этике и местному совету по этике. Все встречи DSMB, открытые и закрытые, будут задокументированы. Рекомендации DSMB будут отправлены только спонсору исследования. Если спонсор решит не полностью выполнять рекомендацию DSMB, спонсор отправит рекомендацию в проверяющий METC, включая примечание, чтобы обосновать, почему (частично) рекомендация DSMB не будет соблюдаться.

Другими причинами мониторинга эффективности могут быть бесполезность, проверка предположений для расчета размера выборки или соответствие критериям раннего прекращения.

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

Все клинико-патологические переменные, упомянутые в критериях включения, будут описаны и проанализированы в соответствии с непрерывными переменными, которые будут суммированы со стандартной статистикой, включая средние значения, стандартные отклонения, медианы и диапазоны. Категориальные переменные будут суммированы с частотами. Когда это уместно, для описательной статистики непрерывных и категориальных переменных будут использоваться диаграммы и кросс-таблицы соответственно. P-значения ниже 0,05 будут считаться значимыми. Все расчеты будут генерироваться статистическим пакетом программного обеспечения для социальных наук (SPSS). Расчет количества пациентов, которые потребуются для решения нашей основной конечной точки с мощностью 80% и частотой ошибок типа I 15%, описан в разделе 4.4.

Первичный(е) параметр(ы) исследования

Первичным показателем результата исследования будет общая выживаемость через шесть месяцев в обеих группах, измеренная на момент рандомизации. Конечные точки выживаемости (безрецидивная выживаемость и общая выживаемость) будут проанализированы с использованием графиков Каплана-Мейера и логарифмического рангового теста с дополнительным анализом с использованием моделирования пропорциональных рисков Кокса для корректировки стратификации и прогностических переменных. Все данные будут собираться в защищенной электронной базе данных (Castor). Параметры результатов будут проанализированы с помощью соответствующих статистических тестов с использованием статистической программы SPSS.

Вторичный параметр(ы) исследования

Вторичными параметрами исхода являются как ранняя, так и подострая токсичность, боль, Ca19.9 и оценка работоспособности в течение первого года после лечения. Для изучения ранней и подострой токсичности признаки и симптомы оцениваются по шкале от 1 до 5 в соответствии с CTCAE версии 5.0 для каждой временной точки после лечения. Оценка боли будет оцениваться с использованием оценки NRS. Клинически значимое улучшение по шкале NRS определяется как снижение на 2 балла по сравнению с исходным уровнем. Кроме того, отказ от использования морфиноподобных схем также оценивается как улучшение. Прогрессирование заболевания (местное и отдаленное) оценивают с помощью компьютерной томографии через 3, 6 и 12 месяцев в группе вмешательства с использованием критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия 1.1.

После завершения наблюдения за всеми пациентами будут описаны нежелательные явления, чтобы дать представление о возникшей токсичности. Проценты заболеваемости будут даны для каждого типа и степени осложнения. Результаты, сообщаемые пациентами (QoL), будут оцениваться с использованием вопросников EORTC-QoL C30, модуля рака поджелудочной железы QLQ PAN26. Анализ качества жизни пациентов, включенных в исследование, будет включен в качестве одной из основных целей этого исследования. В анализ могут быть включены пациенты, заполнившие анкеты качества жизни на исходном уровне и хотя бы один раз во время последующего наблюдения. Оценка времени до снижения общего качества жизни определяется как время, прошедшее с момента рандомизации до снижения общего качества жизни пациентов на 20 баллов, согласно опроснику EORCT C30, посвященному общему состоянию здоровья.

Промежуточный анализ (если применимо)

После включения половины пациентов будет проведен промежуточный анализ, как описано в пунктах 4.4, 7.3 и 7.5.