Stereotaktická radioterapie versus nejlepší podpůrná péče u nezpůsobilých pacientů s rakovinou pankreatu (PANCOSAR)

Tato studie je prospektivní multicentrická randomizovaná kontrolovaná studie podle uspořádání „kohortní vícenásobná randomizovaná kontrolovaná studie (cmRCT)“. Tato studie bude začleněna do stávající prospektivní observační kohorty PACAP (Holandský projekt rakoviny slinivky břišní; PACAP), které se účastní všech 48 center holandské skupiny pro rakovinu slinivky břišní (DPCG). Účastníci PACAP poskytli informovaný souhlas s randomizací do cmRCT. Pacienti, kteří jsou randomizováni do intervenční větve, budou osloveni pro informovaný souhlas. Pacienti, kteří jsou randomizováni do kontrolní větve, nebudou osloveni, protože již poskytli informovaný souhlas(12) .

PACAP(13) je celostátní projekt výsledků registrace zahrnující holandský audit rakoviny slinivky břišní, celostátní panel odborníků a holandskou biobanku slinivky břišní (PancreasParel). Kohorta PACAP je navržena podle návrhu kohortní vícenásobné randomizované kontrolované studie (cmRCT), což znamená velkou observační kohortu pacientů, kterou lze použít jako zařízení pro více studií. Účastníci kohorty PACAP poskytli všeobecný informovaný souhlas se sběrem specifických údajů o demografii, kvalitě života a klinických, laboratorních a radiologických nálezech během sledování po randomizaci.

Aby se zjistilo, zda SABR zmírňuje symptomy související s nádorem, jako je bolest, zlepšuje kvalitu života a prodlužuje přežití ve srovnání s nejlepší podpůrnou péčí, provádí se randomizace u účastníků PACAP s nemetastazujícím PC s prokázanou primární patologií, pro které v současné době není dostupná žádná léčba. jiné než paliativní péče, nebo ti, kteří se rozhodnou upustit od radikální léčby.

Populace (základ)

V současné klinické praxi zůstává značná skupina pacientů s nemetastazujícím PDAC, kteří jsou z lékařského hlediska neoperovatelní na základě snížené fyziologické rezervy a/nebo komorbidit, pro které v současné době není dostupná jiná léčba než nejlepší podpůrná péče, nebo kteří se rozhodli zdržet se léčby. radikální léčba v podobě chirurgického zákroku nebo chemoterapie. Podle údajů NCR tuto skupinu tvoří přibližně 300 pacientů ročně. Tito pacienti však mohou být dostatečně fit, aby podstoupili krátkou kúru SABR.

Po diskusi v MDT s chirurgem, gastroenterologem, lékařským onkologem, radiologem, patologem a radiačním onkologem, kteří se všichni specializují na léčbu PDAC, je u křehkých nebo starších pacientů učiněno rozhodnutí odmítnout radikální léčbu pomocí operace a/nebo chemoterapie. Pokud jsou tito pacienti účastníky kohorty PACAP, budou sledováni a léčeni podle současné praxe, tedy nejlepší podpůrné péče. Následná randomizace pro SABR se provádí v rámci podskupiny pacientů vhodných pro studii PANCOSAR. Tato podskupina zahrnuje všechny účastníky PACAP s histologicky potvrzeným primárním nemetastazujícím PDAC, pro které v současnosti není dostupná jiná léčba než nejlepší podpůrná péče, nebo kteří odmítají radikální léčbu. V případě, že zjistíme, že patologie chybí u více než sedmi pacientů z prvních deseti pacientů, kteří byli považováni za způsobilé pro tuto studii, bude zvážena úprava tohoto původního protokolu. K účasti budou osloveni pouze pacienti randomizovaní do intervenční větve; pacienti randomizovaní do kontrolní větve budou sledováni podle standardu péče. Po získání extra IC budou pacienti formálně zařazeni. Tento koncept je dále vysvětlen v části 6.2.

Díky třem velkým objemovým centrům (Amsterdam UMC, Erasmus MC Cancer Institute, Rotterdam a UMC Utrecht) lze v navrhovaném časovém období 2,5 roku získat plánovaný počet pacientů z definované zdrojové populace. Do projektu se mohou zapojit všechna ostatní centra DPCG, ale pacienti jsou léčeni SABR pouze v těchto třech centrech.

Při výpočtu velikosti vzorku se předpokládá, že po 6 měsících bude naživu 20 % pacientů léčených nejlepší podpůrnou péčí oproti 50 % pacientů léčených SABR. Vezmeme-li v úvahu, že odhadem 30 % osob randomizovaných k intervenci odmítne léčbu, zředí přežití v rameni s intervencí na 41 % (0,7x50% +0,3x20%). Vzhledem k tomu, že kontrolní rameno není informováno o zásahu, předpokládáme 100% shodu v kontrolním rameni.

S hodnotou alfa 15 % (14) a výkonem 80 % je v této randomizované studii fáze 2 vyžadována velikost vzorku 49 pacientů na léčebné rameno. Pokud však návrh cmRCT vede k ředění nad 20 %, bude zvážen jiný přístup k zařazení.

Stratifikace bude provedena u pacientů s lokalizovaným PDAC, kteří odmítají operaci a chemoterapii, protože tito pacienti mohou mít potenciálně lepší prognózu.

Hlavní analýza bude založena na všech randomizovaných pacientech, kteří poskytli informovaný souhlas s účastí v této studii. Kvůli PACAP/cmRCT, který je podrobně vysvětlen v části 6.2, budeme muset randomizovat další pacienty, abychom získali informovaný souhlas 49 pacientů s intervenční větví. Za účelem analýzy účinku léčby bude provedena další analýza podle protokolu. Doba do jakékoli události (smrt, rozvoj metastáz nebo lokální selhání, ačkoli se neplánuje žádné zobrazení specifické pro studii) se vypočítá od randomizace po dokumentaci sledované události. Primární cílový ukazatel přežití po šesti měsících bude porovnán mezi oběma léčebnými rameny pomocí log-rank analýzy a Kaplan-Meierových křivek.

Pokud jde o první sekundární cílový bod, doba do snížení globální QoL je definována jako doba od randomizace do snížení o 20 bodů v globální QoL pacientů, měřeno pomocí dotazníku EORCT C30 globálního zdravotního stavu. Při randomizaci se globální zdravotní stav odhaduje v průměru na 70 a očekáváme, že 50 % skupiny s nejlepší podpůrnou péčí zažije 20% snížení globální QoL v průměru 2 měsíce po randomizaci. Usilujeme o přínos v čase ke snížení globální QoL alespoň o tři měsíce. Výpočet velikosti vzorku pro analýzu tohoto sekundárního koncového bodu byl vypočten u celkem 76 pacientů s použitím alfa 0,05 a síly 80 %. Tato odhadovaná velikost vzorku je v rámci velikosti vzorku pro primární cílový bod (98 pacientů).

Za účelem vyhodnocení bolesti, která je definována jako NRS ≥4 a/nebo užívání léků podobných morfinu; pokles je definován jako: 1) pokles o ≥2 body na škále NRS ve srovnání s výchozí hodnotou nebo 2) ukončení léčby podobné morfinu.

Očekává se, že načítání pacientů začne v září 2020. S nejméně třemi velkoobjemovými centry zapojenými do studie se odhaduje, že nábor pacientů může být dokončen do 2,5 roku

Rada pro monitorování bezpečnosti dat (DSMB) / Výbor pro bezpečnost

Nezávislý výbor pro bezpečnost dat a monitorování (DSMB) vyhodnotí postup studie a prověří bezpečnostní parametry. DSMB se bude skládat z nezávislého epidemiologa/statistika, který je předsedou, a nezávislého radiačního onkologa a chirurga. Členové DSMB ohlásí možný střet zájmů. Všichni zúčastnění lékaři budou opakovaně požádáni, aby hlásili jakékoli potenciální AE způsobené protokolem studie. Tyto AE budou uvedeny a projednány s monitorovacím výborem. Monitorovací výbor si může vyžádat úplnou zprávu, aby mohl projednat konkrétní AE. Kopie této zprávy bude zaslána ústřední etické komisi a zúčastněným lékařům. Všichni zemřelí pacienti budou hodnoceni bezpečnostní komisí z hlediska příčiny smrti a možných SAE souvisejících se studiem. Každé úmrtí bude nahlášeno ústřednímu etickému výboru a místnímu etickému výboru. Všechna jednání DSMB, otevřená i uzavřená, budou zdokumentována. Rada (doporučení) DSMB bude zaslána pouze zadavateli studie. Pokud se sponzor rozhodne nerealizovat doporučení DSMB v plném rozsahu, zašle sponzor doporučení prověřujícímu METC, včetně poznámky zdůvodňující, proč (části) doporučení DSMB nebude dodržováno.

Dalšími důvody pro monitorování účinnosti může být marnost, kontrola předpokladů pro výpočet velikosti vzorku nebo zda jsou splněna kritéria pro předčasné ukončení.

STATISTICKÁ ANALÝZA

Všechny klinicko-patologické proměnné uvedené v zařazovacích kritériích budou popsány a analyzovány podle spojitých proměnných budou shrnuty se standardními statistikami včetně průměrů, směrodatných odchylek, mediánů a rozsahů. Kategoriální proměnné budou shrnuty s četností. V případě potřeby se pro popisnou statistiku spojitých a kategoriálních proměnných použijí krabicové grafy a křížové tabulky. P-hodnoty pod 0,05 budou považovány za významné. Všechny výpočty budou generovány statistickým balíkem pro software společenských věd (SPSS). Výpočet počtu pacientů, kteří budou potřeba k řešení našeho primárního cílového parametru s mocninou 80 % a 15 % chybovostí typu I, je popsán v části 4.4.

Parametr(y) primární studie

Primárním výsledným měřítkem studie bude celkové přežití po šesti měsících v obou skupinách, měřeno v době od randomizace. Koncové body přežití (přežití bez onemocnění a celkové přežití) budou analyzovány pomocí Kaplan Meierových grafů a log rank testu s dalšími analýzami pomocí Cox proporcionálního modelování rizik za účelem přizpůsobení stratifikaci a prognostickým proměnným. Všechna data budou shromažďována v zabezpečené elektronické databázi (Castor). Výsledné parametry budou analyzovány vhodnými statistickými testy pomocí statistického programu SPSS.

Parametr(y) sekundární studie

Sekundárními výstupními parametry jsou časná a subakutní toxicita, bolest, Ca19,9 a výkonnostní skóre během prvního roku po léčbě. Pro vyšetření časné a subakutní toxicity jsou známky a symptomy odstupňovány od 1 do 5 podle CTCAE verze 5.0 pro každý časový bod po léčbě. Skóre bolesti bude hodnoceno pomocí skóre NRS. Klinicky relevantní zlepšení skóre NRS je definováno jako snížení o 2 body oproti výchozí hodnotě. Kromě toho se jako zlepšení hodnotí také ukončení užívání režimů podobných morfinu. Progrese onemocnění (lokální i vzdálené) se hodnotí pomocí CT skenů ve 3., 6. a 12. měsíci v rameni s intervencí pomocí kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST), verze 1.1.

Po dokončení sledování všech pacientů budou popsány nežádoucí účinky, aby byl poskytnut přehled zjištěné toxicity. Pro každý typ a stupeň komplikace budou uvedena procenta výskytu. Výsledky hlášené pacientem (QoL) budou hodnoceny pomocí dotazníků EORTC-QoL C30, modul pro rakovinu pankreatu QLQ PAN26. Analýza kvality života pacientů zařazených do studie bude zahrnuta jako jeden z hlavních cílů této studie. Do analýzy mohou být zahrnuti pacienti, kteří vyplní dotazníky kvality života na začátku a alespoň jednou během sledování. Hodnocení doby do snížení globální QoL je definováno jako doba od randomizace do poklesu o 20 bodů v globální QoL pacientů, měřeno pomocí dotazníku EORCT C30 globálního zdravotního stavu.

Průběžná analýza (pokud existuje)

Po zařazení poloviny pacientů bude provedena předběžná analýza, jak je popsáno v odstavci 4.4, 7.3 a 7.5.