Stereotaktinen sädehoito vs paras tukihoito kelpaamattomille haimasyöpäpotilaille (PANCOSAR)

Tämä tutkimus on prospektiivinen monikeskustutkimus, satunnaistettu, kontrolloitu koe, joka perustuu "kohorttimonikertaiseen satunnaistettuun kontrolloituun kokeeseen (cmRCT)". Tämä tutkimus sisällytetään olemassa olevaan mahdolliseen havainto-PACAP-kohorttiin (Dutch Pancreatic Cancer Project; PACAP), johon osallistuvat kaikki 48 Alankomaiden haimasyöpäryhmän (DPCG) keskusta. PACAP-osallistujat ovat antaneet tietoisen suostumuksen satunnaistetuksi cmRCT:issä. Potilaita, jotka on satunnaistettu interventiohaaraan, pyydetään tietoisen suostumuksen saamiseksi. Potilaita, jotka on satunnaistettu kontrolliryhmään, ei lähestytä, koska he ovat jo antaneet tietoisen suostumuksen(12) .

PACAP(13) on valtakunnallinen rekisteröinnin tulosprojekti, johon kuuluu hollantilainen haimasyöpäauditointi, valtakunnallinen asiantuntijapaneeli ja hollantilainen haimabiopankki (PancreasParel). PACAP-kohortti on suunniteltu usean satunnaistetun kontrolloidun kohortin (cmRCT) -mallin mukaan, mikä tarkoittaa suurta havainnointikohorttia potilasta, jota voidaan käyttää useiden tutkimusten laitoksena. PACAP-kohortin osallistujat ovat antaneet yleisen tietoon perustuvan suostumuksen demografisia tietoja, elämänlaatua ja kliinisiä, laboratorio- ja radiologisia löydöksiä koskevien tietojen keräämiseen satunnaistamisen jälkeisen seurannan aikana.

Sen tutkimiseksi, lievittääkö SABR kasvaimiin liittyviä oireita, kuten kipua, parantaako elämänlaatua ja pidentääkö eloonjäämisaikaa parhaaseen tukihoitoon verrattuna, satunnaistetaan PACAP-osallistujat, joilla on primaarisen patologian todettu metastasoitumaton PC ja joille ei tällä hetkellä ole saatavilla hoitoa. muita kuin palliatiivista hoitoa tai ne, jotka päättävät pidättäytyä radikaalista hoidosta.

Väestö (kanta)

Nykyisessä kliinisessä käytännössä on edelleen huomattava joukko potilaita, joilla on metastasoitumaton PDAC ja jotka ovat lääketieteellisesti käyttökelvottomia heikentyneen fysiologisen varauksen ja/tai liitännäissairauksien vuoksi ja joille tällä hetkellä ei ole saatavilla muuta hoitoa kuin parasta tukihoitoa tai jotka päättävät pidättäytyä radikaali hoito leikkauksen tai kemoterapian muodossa. NCR:n tietojen mukaan tähän ryhmään kuuluu noin 300 potilasta vuodessa. Nämä potilaat voivat kuitenkin olla riittävän hyväkuntoisia lyhyen SABR-hoidon suorittamiseksi.

Kun MDT:ssä on keskusteltu PDAC:n hoitoon erikoistuneiden kirurgin, gastroenterologin, lääketieteellisen onkologin, radiologin, patologin ja sädeonkologin kanssa, päätös keskeyttää radikaali hoito leikkauksella ja/tai kemoterapialla tehdään heikkokuntoisille tai iäkkäille potilaille. Jos nämä potilaat kuuluvat PACAP-kohorttiin, heitä seurataan ja hoidetaan nykykäytännön eli parhaan tukihoidon mukaisesti. Myöhemmin SABR:n satunnaistaminen suoritetaan PANCOSAR-tutkimukseen kelpaavien potilaiden alaryhmässä. Tähän alaryhmään kuuluvat kaikki PACAP-osallistujat, joilla on histologisesti vahvistettu primaarinen metastasoitumaton PDAC, joille tällä hetkellä ei ole saatavilla muuta hoitoa kuin paras tukihoito tai jotka kieltäytyvät radikaalista hoidosta. Jos havaitsemme, että patologia puuttuu yli seitsemältä potilaalta ensimmäisten kymmenen potilaan joukossa, joiden katsottiin olevan kelvollisia tähän tutkimukseen, tämän alkuperäisen protokollan muuttamista harkitaan. Ainoastaan ​​interventio-osioon satunnaistettuja potilaita pyydetään osallistumaan; Kontrolliryhmään satunnaistettuja potilaita seurataan hoidon standardin mukaisesti. Ylimääräisen IC:n saamisen jälkeen potilaat otetaan virallisesti mukaan. Tätä käsitettä selitetään tarkemmin kohdassa 6.2.

Kolmella suurella volyymikeskuksella (Amsterdam UMC, Erasmus MC Cancer Institute, Rotterdam ja UMC Utrecht) suunniteltu määrä potilaita voidaan rekrytoida määritellystä lähdepopulaatiosta ehdotetun 2,5 vuoden ajanjakson aikana. Kaikki muut DPCG-keskukset voivat osallistua projektiin, mutta potilaita hoidetaan SABR-hoidolla vain näissä kolmessa keskuksessa.

Otoskokoa laskettaessa oletetaan, että kuuden kuukauden kohdalla 20 % parhaalla tukihoidolla hoidetuista potilaista on elossa verrattuna 50 % SABR:llä hoidetuista potilaista. Ottaen huomioon, että arviolta 30 % interventioon satunnaistetuista henkilöistä kieltäytyy hoidosta, laimentaa interventiohaarassa eloonjäämisen 41 %:iin (0,7x50 % +0,3x20 %). Koska ohjausryhmälle ei ole tiedotettu interventiosta, oletamme 100 %:n noudattamista ohjausryhmässä.

Kun alfa-arvo on 15 % (14) ja teho 80 %, tässä 2. vaiheen satunnaistetussa tutkimuksessa vaaditaan 49 potilaan otoskoko hoitohaarassa. Jos cmRCT-suunnittelu kuitenkin johtaa yli 20 %:n laimenemiseen, harkitaan erilaista sisällyttämistä.

Stratifikaatio suoritetaan potilaille, joilla on paikallinen PDAC ja jotka kieltäytyvät leikkauksesta ja kemoterapiasta, koska näillä potilailla voi olla mahdollisesti parempi ennuste.

Pääanalyysi perustuu kaikkiin satunnaistettuihin potilaisiin, jotka ovat antaneet tietoisen suostumuksen osallistua tähän tutkimukseen. Kohdassa 6.2 yksityiskohtaisesti selitetyn PACAP/cmRCT:n vuoksi meidän on satunnaistettava lisää potilaita, jotta voimme saada 49 potilaan tietoisen suostumuksen interventiohaaraan. Hoidon vaikutuksen analysoimiseksi suoritetaan ylimääräinen protokollakohtainen analyysi. Aika mihin tahansa tapahtumaan (kuolema, etäpesäkkeiden kehittyminen tai paikallinen epäonnistuminen, vaikka tutkimuskohtaista kuvantamista ei ole suunniteltu) lasketaan satunnaistamisesta kiinnostavan tapahtuman dokumentointiin. Ensisijaista eloonjäämisen päätetapahtumaa kuuden kuukauden kohdalla verrataan molempien hoitoryhmien välillä käyttämällä log-rank-analyysiä ja Kaplan-Meier-käyriä.

Mitä tulee ensimmäiseen toissijaiseen päätetapahtumaan, aika maailmanlaajuisen QoL:n alenemiseen määritellään ajaksi satunnaistamisesta, jolloin potilaiden globaali QoL on laskenut 20 pistettä, mitattuna EORCT C30 -kyselylomakkeen maailmanlaajuisella terveydentilalla. Satunnaistamisen yhteydessä maailmanlaajuisen terveydentilan arvioidaan olevan keskimäärin 70, ja odotamme, että 50 %:lla parhaiten tukihoitoa saaneesta ryhmästä globaali QoL laskee keskimäärin 20 prosenttiyksikköä 2 kuukauden kuluttua satunnaistamisen jälkeen. Tavoittelemme etua ajoissa globaalin QoL:n laskuun vähintään kolmella kuukaudella. Tämän toissijaisen päätepisteen analysointia varten laskettiin näytekoko yhteensä 76 potilaalle käyttäen alfaa 0,05 ja tehoa 80 %. Tämä arvioitu otoskoko on ensisijaisen päätepisteen (98 potilasta) otoskoon sisällä.

Arvioidakseen kipua, jonka NRS on ≥4 ja/tai morfiinin kaltaisten lääkkeiden käyttöä; lasku määritellään: 1) ≥2 pisteen lasku NRS-asteikolla verrattuna lähtötilanteeseen tai 2) morfiinin kaltaisen lääkityksen lopettaminen.

Potilaskertymän odotetaan alkavan syyskuussa 2020. Kun tutkimukseen osallistuu vähintään kolme suuren volyymin keskusta, on arvioitu, että potilaskeräys voidaan suorittaa 2,5 vuodessa

Tietoturvallisuuden valvontalautakunta (DSMB) / turvallisuuskomitea

Riippumaton tietoturva- ja seurantakomitea (DSMB) arvioi tutkimuksen edistymistä ja tutkii turvallisuusparametreja. DSMB koostuu riippumattomasta epidemiologista/tilastoasiantuntijasta, joka toimii puheenjohtajana, sekä riippumattomasta säteilyonkologista ja -kirurgista. DSMB:n jäsenet ilmoittavat mahdollisista eturistiriidoista. Kaikkia mukana olevia lääkäreitä pyydetään toistuvasti raportoimaan mahdollisista tutkimusprotokollan aiheuttamista haittavaikutuksista. Nämä AE:t luetellaan ja niistä keskustellaan seurantakomitean kanssa. Seurantakomitea voi pyytää täydellisen raportin keskustellakseen tietystä ympäristövaikutuksesta. Kopio tästä raportista lähetetään keskuseettiselle lautakunnalle ja asianosaisille lääkäreille. Turvallisuuskomitea arvioi kaikki kuolleet potilaat kuolinsyyn ja mahdollisten tutkimukseen liittyvien SAE:iden varalta. Jokaisesta kuolemasta ilmoitetaan keskuseettiselle lautakunnalle ja paikalliselle eettiselle lautakunnalle. Kaikki DSMB-kokoukset, avoimet ja suljetut, dokumentoidaan. DSMB:n neuvot lähetetään vain tutkimuksen sponsorille. Jos sponsori päättää olla panematta täysin täytäntöön DSMB:n neuvoja, sponsori lähettää neuvon arvioivalle METC:lle, mukaan lukien huomautuksen, joka osoittaa, miksi DSMB:n neuvoja (osaa niistä) ei noudateta.

Muita syitä tehokkuuden seurantaan voivat olla turha, otoskoon laskennan oletusten tarkistaminen tai se, täyttyvätkö aikaisen lopettamisen kriteerit.

TILASTOLLINEN ANALYYSI

Kaikki sisällyttämistä koskevissa kriteereissä mainitut kliinis-patologiset muuttujat kuvataan ja analysoidaan jatkuvien muuttujien mukaan yhteenveto vakiotilastoilla, mukaan lukien keskiarvot, keskihajonnat, mediaanit ja vaihteluvälit. Kategoriset muuttujat tiivistetään taajuuksilla. Jatkuvien ja kategoristen muuttujien kuvaaviin tilastoihin käytetään tarvittaessa laatikkokaavioita ja ristitaulukoita. P-arvot alle 0,05 katsotaan merkittäviksi. Kaikki laskelmat tuotetaan yhteiskuntatieteiden ohjelmistojen (SPSS) tilastopaketilla. Kohdassa 4.4 on kuvattu niiden potilaiden lukumäärän laskeminen, joita tarvitaan ensisijaisen päätepisteemme käsittelemiseen teholla 80 % ja tyypin I virhetasolla 15 %.

Ensisijainen tutkimusparametri(t)

Tutkimuksen ensisijainen tulosmitta on kokonaiseloonjääminen kuuden kuukauden kohdalla molemmissa ryhmissä, mitattuna satunnaistamisen jälkeen. Eloonjäämispäätepisteet (sairaudeton eloonjääminen ja kokonaiseloonjääminen) analysoidaan käyttämällä Kaplan Meier -käyriä ja log rank -testiä lisäanalyyseillä käyttämällä Coxin suhteellista vaarojen mallintamista, jotta niitä voidaan mukauttaa kerrostumiseen ja prognostisiin muuttujiin. Kaikki tiedot kerätään suojattuun sähköiseen tietokantaan (Castor). Tulosparametrit analysoidaan asianmukaisilla tilastollisilla testeillä käyttämällä tilastoohjelmaa SPSS.

Toissijaiset tutkimusparametrit

Toissijaisia ​​tulosparametreja ovat sekä varhainen että subakuutti toksisuus, kipu, Ca19,9 ja suorituskykypisteet ensimmäisen vuoden aikana hoidon jälkeen. Varhaisen ja subakuutin toksisuuden tutkimiseksi merkit ja oireet luokitellaan 1–5 CTCAE-version 5.0 mukaisesti kullekin hoidon jälkeiselle ajankohdalle. Kivun pistemäärä arvioidaan NRS-pisteiden avulla. Kliinisesti merkittävä NRS-pistemäärän paraneminen määritellään 2 pisteen laskuna lähtötasoon. Lisäksi morfiinin kaltaisten hoito-ohjelmien käytön lopettaminen lasketaan myös parannukseksi. Sairauden eteneminen (paikallinen ja kaukainen) arvioidaan CT-skannauksilla 3, 6 ja 12 kuukauden kohdalla interventiohaarassa käyttäen Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), versiota 1.1.

Kun kaikkien potilaiden seuranta on suoritettu, haittatapahtumat kuvataan yleiskuvan saamiseksi havaitusta toksisuudesta. Ilmaantuvuusprosentti ilmoitetaan jokaiselle komplikaatiotyypille ja -asteelle. Potilaan ilmoittamat tulokset (QoL) pisteytetään käyttämällä EORTC-QoL C30, Pancreatic Cancer -moduulin QLQ PAN26 -kyselylomakkeita. Tutkimukseen osallistuneiden potilaiden elämänlaatuanalyysi on yksi tämän tutkimuksen tärkeimmistä tavoitteista. Potilaat, jotka täyttävät elämänlaatukyselyn lähtötilanteessa ja vähintään kerran seurannan aikana, voidaan ottaa mukaan analyysiin. Globaalin elämänlaadun alentumiseen kuluvan ajan arviointi määritellään ajaksi satunnaistamisen jälkeen, jolloin potilaiden globaali QoL on laskenut 20 pistettä, mitattuna EORCT C30 -kyselylomakkeen maailmanlaajuisella terveydentilalla.

Välianalyysi (jos mahdollista)

Kun puolet potilaista on otettu mukaan, suoritetaan välianalyysi kappaleissa 4.4, 7.3 ja 7.5 kuvatulla tavalla.