不适合的胰腺癌患者的立体定向放疗与最佳支持治疗 (PANCOSAR)

本研究是根据“队列多项随机对照试验 (cmRCT)”设计的前瞻性多中心随机对照试验。 这项研究将嵌套在现有的前瞻性观察性 PACAP 队列（荷兰胰腺癌项目；PACAP）中，荷兰胰腺癌组 (DPCG) 的所有 48 个中心都参与其中。 PACAP 参与者已就在 cmRCT 中随机化提供知情同意书。 随机分配到介入组的患者将获得知情同意。 将不会接触随机分配到对照组的患者，因为他们已经提供了知情同意书 (12)。

PACAP(13) 是一个全国性的注册成果项目，包括荷兰胰腺癌审计、全国性专家小组和荷兰胰腺生物库 (PancreasParel)。 PACAP 队列是根据队列多项随机对照试验 (cmRCT) 设计设计的，这意味着一个大型的患者观察队列，可以用作多项试验设施。 PACAP 队列的参与者已提供一般知情同意书，同意在随机化后的随访期间收集有关人口统计学、生活质量以及临床、实验室和放射学发现的具体数据。

为了研究与最佳支持治疗相比，SABR 是否能缓解疼痛等肿瘤相关症状、改善生活质量并延长生存期，在 PACAP 参与者中进行随机分组，这些患者目前尚无治疗方法，且经原发性病理学证实为非转移性 PC除了姑息治疗，或那些选择不接受激进治疗的人。

人口（基数）

在目前的临床实践中，仍有大量非转移性 PDAC 患者因生理储备受损和/或合并症而无法进行医学手术，目前除了最佳支持治疗外没有可用的治疗方法，或者选择不接受手术以手术或化疗的形式进行根治性治疗。 根据 NCR 数据，该组每年约有 300 名患者。 然而，这些患者可能身体健康，可以接受短期的 SABR。

在 MDT 与外科医生、胃肠病学家、内科肿瘤学家、放射学家、病理学家和放射肿瘤学家讨论后，他们都专门研究 PDAC 的治疗，决定停止对体弱或老年患者进行手术和/或化学疗法的根治性治疗。 如果这些患者是 PACAP 队列的参与者，他们将根据目前的做法进行随访和治疗，即最佳支持治疗。 随后在符合 PANCOSAR 研究条件的患者亚组中进行 SABR 随机化。 该亚组包括所有经组织学证实为原发性非转移性 PDAC 的 PACAP 参与者，他们目前除了最佳支持治疗外没有可用的治疗，或者拒绝根治性治疗。 如果我们发现被认为符合本研究条件的前 10 名患者中超过 7 名患者缺乏病理学，将考虑对该初始方案进行修正。 只有被随机分配到干预组的患者才会被邀请参与；随机分配到对照组的患者将根据护理标准进行随访。 获得额外的IC后，患者将被正式纳入。 这个概念在第 6.2 节中进一步解释。

凭借三个大型中心（阿姆斯特丹 UMC、Erasmus MC 癌症研究所、鹿特丹和 UMC Utrecht），可以在建议的 2.5 年时间段内从确定的来源人群中招募计划数量的患者。 所有其他 DPCG 中心都可以参与该项目，但患者只能在这三个中心接受 SABR 治疗。

在计算样本量时，假设在 6 个月时，接受最佳支持治疗的患者中有 20% 存活，而接受 SABR 治疗的患者存活率为 50%。 考虑到估计有 30% 随机接受干预的人会拒绝治疗，将干预组的存活率稀释到 41% (0.7x50% +0.3x20%)。 由于控制臂未被告知干预，我们假设控制臂 100% 的依从性。

在 alpha 15% (14) 和功效 80% 的情况下，此 2 期随机试验需要每个治疗组 49 名患者的样本量。 但是，如果 cmRCT 设计导致稀释超过 20%，则将考虑采用不同的纳入方法。

将对拒绝手术和化疗的局限性 PDAC 患者进行分层，因为这些患者的预后可能更好。

主要分析将基于所有已提供参与该试验的知情同意书的随机患者。 由于第 6.2 节中详细解释的 PACAP/cmRCT，我们将不得不随机分配更多患者，以便获得干预组 49 名患者的知情同意。 为了分析治疗效果，将根据方案进行额外的分析。 任何事件（死亡、转移的发展或局部失败，尽管没有计划研究特定成像）的时间将从随机化计算到记录感兴趣的事件。 将使用对数秩分析和 Kaplan-Meier 曲线在两个治疗组之间比较六个月时生存的主要终点。

关于第一个次要终点，全球 QoL 下降的时间定义为自随机化到患者全球 QoL 下降 20 分的时间，这是通过 EORCT C30 问卷全球健康状况衡量的。 在随机分组时，全球健康状况估计平均为 70，我们预计最佳支持治疗组中 50% 的患者在随机分组后 2 个月的全球生活质量平均下降 20 分。 我们的目标是及时将全球 QoL 降低至少三个月。 使用 0.05 的 alpha 和 80% 的功效，对总共 76 名患者计算了用于分析该次要终点的样本量计算。 这个估计的样本量在主要终点（98 名患者）的样本量之内。

为了评估疼痛，​​疼痛被定义为 NRS ≥ 4 和/或使用吗啡类药物；减少定义为：1) 与基线相比，NRS 量表减少 ≥ 2 分，或 2) 停止使用吗啡类药物。

预计患者招募将于 2020 年 9 月开始。 至少有 3 个大容量中心参与研究，预计患者招募可在 2.5 年内完成

数据安全监督委员会 (DSMB) / 安全委员会

一个独立的数据安全和监测委员会 (DSMB) 将评估研究的进展并检查安全参数。 DSMB 将由担任主席的独立流行病学家/统计学家以及独立的放射肿瘤学家和外科医生组成。 DSMB 的成员将声明可能存在的利益冲突。 所有参与的医生将被反复要求报告由研究方案引起的任何潜在 AE。 这些 AE 将被列出并与监督委员会讨论。 监督委员会可以要求一份完整的报告，以便讨论特定的 AE。 该报告的副本将发送给中央伦理委员会和相关医生。 安全委员会将对所有死亡患者的死因和可能与试验相关的 SAE 进行评估。 每例死亡都将报告给中央伦理委员会和地方伦理委员会。 所有 DSMB 会议，无论是公开会议还是闭门会议，都将被记录在案。 DSMB 的建议只会发送给研究的赞助商。 如果申办方决定不完全执行 DSMB 的建议，申办方会将建议发送给审查 METC，包括说明为什么（部分）DSMB 的建议不会被采纳的说明。

监测疗效的其他原因可能是徒劳的，检查样本量计算的假设或是否满足提前停止的标准。

统计分析

纳入标准中提到的所有临床病理变量都将根据连续变量进行描述和分析，这些变量将使用标准统计数据进行总结，包括均值、标准差、中位数和范围。 分类变量将用频率进行总结。 在适当的时候，箱形图和交叉表将分别用于连续变量和分类变量的描述性统计。 低于 0.05 的 P 值将被视为显着。 所有计算将由社会科学软件（SPSS）统计包生成。 第 4.4 节中描述了以 80% 的功效和 15% 的 I 类错误率计算解决我们的主要终点所需的患者数量。

主要研究参数

该研究的主要结果指标将是两组在六个月时的总生存期，在随机化时测量。 生存终点（无病生存和总生存）将使用 Kaplan Meier 图和对数秩检验进行分析，并使用 Cox 比例风险模型进行额外分析，以调整分层和预后变量。 所有数据都将收集在安全的电子数据库 (Castor) 中。 结果参数将使用统计程序 SPSS 通过适当的统计测试进行分析。

次要研究参数

次要结果参数是治疗后第一年内的早期和亚急性毒性、疼痛、Ca19.9 和表现评分。 为了调查早期和亚急性毒性，体征和症状根据 CTCAE 5.0 版对治疗后的每个时间点进行 1 到 5 级分级。 疼痛评分将使用 NRS 评分进行评估。 临床相关的 NRS 评分改善定义为比基线降低 2 分。 此外，停止使用吗啡类药物也被视为改善。 使用实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版，在干预组的 3、6 和 12 个月时使用 CT 扫描评估疾病进展（局部和远处）。

完成对所有患者的随访后，将描述不良事件以提供对遇到的毒性的概述。 将给出每种并发症类型和等级的发生率百分比。 患者报告的结果 (QoL) 将使用 EORTC-QoL C30、胰腺癌模块 QLQ PAN26 问卷进行评分。 纳入试验的患者的生活质量分析将作为本研究的主要目标之一。 在基线时完成生活质量问卷并在随访期间至少完成一次生活质量问卷的患者可以纳入分析。 总体 QoL 下降时间的评估定义为自随机化到患者总体 QoL 下降 20 分的时间，如 EORCT C30 问卷全球健康状况所衡量。

中期分析（如适用）

在纳入一半患者后，将按照第 4.4、7.3 和 7.5 段所述进行中期分析。