Stereotaktisk strålbehandling vs bästa stödjande vård hos olämpliga pankreascancerpatienter (PANCOSAR)

Denna studie är en prospektiv multicenter randomiserad kontrollerad studie enligt 'cohort multiple randomized controlled trial (cmRCT)'-designen. Denna studie kommer att byggas in i den befintliga prospektiva observations-PACAP-kohorten (det holländska pankreatiska cancerprojektet; PACAP), där alla 48 centra i den holländska pankreatisk cancergruppen (DPCG) deltar. PACAP-deltagare har lämnat informerat samtycke för att bli randomiserad i cmRCT. Patienter som är randomiserade till interventionsarmen kommer att kontaktas för informerat samtycke. Patienter som är randomiserade i kontrollarmen kommer inte att kontaktas eftersom de redan lämnat informerat samtycke(12) .

PACAP(13) är ett rikstäckande registreringsresultatprojekt som inkluderar den holländska pankreatiska cancerrevisionen, en rikstäckande expertpanel och den holländska pankreasbiobanken (PancreasParel). PACAP-kohorten är designad i enlighet med designen för cohort multiple randomized controlled trial (cmRCT), vilket innebär en stor observationskohort av patienter, som kan användas som en multipelprövningsanläggning. Deltagare i PACAP-kohorten har lämnat allmänt informerat samtycke för insamling av specifik data om demografi, livskvalitet och kliniska, laboratorie- och radiologiska fynd under uppföljning efter randomisering.

För att undersöka om SABR lindrar tumörrelaterade symtom som smärta, förbättrar livskvaliteten och förlänger överlevnaden jämfört med bästa stödjande vård, görs randomisering inom PACAP-deltagare med primär patologi-beprövad icke-metastaserad PC för vilka för närvarande ingen behandling finns tillgänglig. annat än palliativ vård, eller de som väljer att avstå från radikal behandling.

Befolkning (bas)

I nuvarande klinisk praxis finns det fortfarande en betydande grupp patienter med icke-metastaserad PDAC som är medicinskt inoperabla på grund av nedsatt fysiologisk reserv och/eller komorbiditeter, för vilka det för närvarande inte finns någon annan behandling än bästa stödjande vård, eller som väljer att avstå från radikal behandling i form av operation eller cellgiftsbehandling. Enligt NCR-data består denna grupp av cirka 300 patienter per år. Dessa patienter kan dock vara tillräckligt vältränade för att genomgå en kort kur med SABR.

Efter diskussion i MDT med kirurg, gastroenterolog, medicinsk onkolog, radiolog, patolog och strålningsonkolog, alla specialiserade på behandling av PDAC, fattas beslutet att avstå från radikal behandling med kirurgi och/eller kemoterapi hos svaga eller äldre patienter. Om dessa patienter är deltagare i PACAP-kohorten kommer de att följas och behandlas enligt gällande praxis, d.v.s. bästa stödjande vård. Efterföljande randomisering för SABR utförs inom undergruppen av patienter som är kvalificerade för PANCOSAR-studien. Denna undergrupp består av alla PACAP-deltagare med histologiskt bekräftad primär icke-metastaserad PDAC för vilka för närvarande ingen behandling är tillgänglig förutom bästa stödjande vård, eller som vägrar radikal behandling. Om vi ​​finner att patologi saknas hos mer än sju patienter bland de första tio patienterna som ansågs vara kvalificerade för denna studie, kommer en ändring av detta initiala protokoll att övervägas. Endast patienter randomiserade för interventionsarmen kommer att kontaktas för deltagande; patienter som randomiserats för kontrollarmen kommer att få sin uppföljning enligt standarden för vård. Efter att ha erhållit den extra IC kommer patienterna att formellt inkluderas. Detta koncept förklaras ytterligare i avsnitt 6.2.

Med tre stora volymcentra (Amsterdam UMC, Erasmus MC Cancer Institute, Rotterdam och UMC Utrecht) kan det planerade antalet patienter rekryteras från den definierade källpopulationen under den föreslagna 2,5-årsperioden. Alla andra DPCG-centra kan delta i projektet men patienterna behandlas endast med SABR vid dessa tre centra.

Vid beräkning av urvalsstorleken är antagandet att vid 6 månader kommer 20 % av patienterna som hanteras med bästa stödjande vård att vara vid liv jämfört med 50 % av patienterna som behandlas med SABR. Om man tar hänsyn till att uppskattningsvis 30 % av de personer som randomiserats för interventionen kommer att vägra behandling, späder överlevnaden i interventionsarmen till 41 % (0,7x50 % +0,3x20%). Eftersom kontrollarmen inte är informerad om insatsen utgår vi från 100 % följsamhet i kontrollarmen.

Med alfa 15 % (14) och kraft 80 % krävs en provstorlek på 49 patienter per behandlingsarm i denna randomiserade fas 2-studie. Om emellertid cmRCT-designen resulterar i en utspädning över 20 % kommer en annan metod för inkludering att övervägas.

Stratifiering kommer att utföras för patienter med lokaliserad PDAC som vägrar operation och kemoterapi eftersom dessa patienter kan ha en potentiellt bättre prognos.

Huvudanalysen kommer att baseras på alla randomiserade patienter som har lämnat informerat samtycke för att delta i denna studie. På grund av PACAP/cmRCT som förklaras i detalj i avsnitt 6.2, kommer vi att behöva randomisera ytterligare patienter för att ha informerat samtycke från 49 patienter för interventionsarmen. För att analysera behandlingseffekten kommer ytterligare en analys per protokoll att utföras. Tiden till någon händelse (död, utveckling av metastaser eller lokalt misslyckande även om ingen studiespecifik avbildning är planerad) kommer att beräknas från randomisering till dokumentation av händelsen av intresse. Den primära endpointen för överlevnad efter sex månader kommer att jämföras mellan båda behandlingsarmarna med hjälp av log-rank-analys och Kaplan-Meier-kurvor.

När det gäller den första sekundära endpointen definieras tiden till minskad global livskvalitet som tiden sedan randomisering till en minskning med 20 poäng i den globala livskvaliteten för patienter, mätt med EORCT C30-enkäten globalt hälsotillstånd. Vid randomisering uppskattas det globala hälsotillståndet vara 70 i genomsnitt, och vi räknar med att 50 % av gruppen med bästa stödjande vård kommer att uppleva en minskning med 20 poäng i den globala livskvaliteten i genomsnitt 2 månader efter randomiseringen. Vi strävar efter en fördel i tid till en minskning av den globala livskvaliteten på minst tre månader. Provstorleksberäkning för analys av denna sekundära effektmått beräknades för totalt 76 patienter, med användning av en alfa på 0,05 och en styrka på 80 %. Denna uppskattade provstorlek ligger inom urvalsstorleken för det primära effektmåttet (98 patienter).

För att utvärdera smärta, som definieras som att ha en NRS ≥4 och/eller användning av morfinliknande medicin; en minskning definieras som: 1) en minskning med ≥2 poäng på NRS-skalan jämfört med baslinjen, eller 2) upphörande av morfinliknande medicinering.

Patientinsamlingen förväntas starta i september 2020. Med minst tre stora volymcentra inblandade i studien beräknas patientinsamlingen kunna slutföras inom 2,5 år

Data Safety Monitoring Board (DSMB) / Säkerhetskommitté

En oberoende datasäkerhets- och övervakningskommitté (DSMB) kommer att utvärdera studiens framsteg och kommer att undersöka säkerhetsparametrar. DSMB kommer att bestå av en oberoende epidemiolog/statistiker som är ordförande och en oberoende strålningsonkolog och kirurg. Medlemmarna i DSMB kommer att förklara eventuella intressekonflikter. Alla inblandade läkare kommer upprepade gånger att uppmanas att rapportera eventuella biverkningar orsakade av studieprotokollet. Dessa AE kommer att listas och diskuteras med övervakningskommittén. Övervakningskommittén kan begära en fullständig rapport för att diskutera en specifik AE. En kopia av denna rapport kommer att skickas till den centrala etiska nämnden och till de inblandade läkarna. Alla avlidna patienter kommer att utvärderas av säkerhetskommittén för dödsorsak och eventuella prövningsrelaterade SAE. Varje dödsfall kommer att rapporteras till den centrala etiska nämnden och den lokala etiknämnden. Alla DSMB-möten, öppna och stängda, kommer att dokumenteras. Råden/råden från DSMB kommer endast att skickas till studiens sponsor. Om sponsorn beslutar sig för att inte implementera råden från DSMB fullt ut, kommer sponsorn att skicka råden till den granskande METC, inklusive en anteckning för att motivera varför (en del av) råden från DSMB inte kommer att följas.

Andra skäl för att övervaka effektiviteten kan vara meningslöshet, kontroll av antagandena för beräkning av provstorlek eller om kriterierna för tidig stopp är uppfyllda.

STATISTISK ANALYS

Alla klinisk-patologiska variabler som nämns i inklusionskriterierna kommer att beskrivas och analyseras enligt kontinuerliga variabler kommer att sammanfattas med standardstatistik inklusive medelvärden, standardavvikelser, medianer och intervall. Kategoriska variabler kommer att sammanfattas med frekvenser. När så är lämpligt kommer boxplots och korstabeller att användas för beskrivande statistik över kontinuerliga respektive kategoriska variabler. P-värden under 0,05 kommer att anses vara signifikanta. Alla beräkningar kommer att genereras av statistiskt paket för samhällsvetenskaplig programvara (SPSS). Beräkning av antalet patienter som kommer att behövas för att ta itu med vår primära endpoint med en styrka på 80 % och en 15 % typ I-felfrekvens beskrivs i avsnitt 4.4.

Primära studieparametrar

Studiens primära resultatmått kommer att vara den totala överlevnaden efter sex månader i båda grupperna, mätt vid tidpunkten från randomisering. Överlevnadsändpunkter (sjukdomsfri överlevnad och total överlevnad) kommer att analyseras med Kaplan Meier-plottar och log rank test med ytterligare analyser med Cox proportional hazard-modellering för att justera för stratifiering och prognostiska variabler. All data kommer att samlas in i en säker elektronisk databas (Castor). Utfallsparametrarna kommer att analyseras med lämpliga statistiska tester med hjälp av statistikprogrammet SPSS.

Sekundära studieparametrar

Sekundära utfallsparametrar är både tidig och subakut toxicitet, smärta, Ca19,9 och prestationspoäng inom det första året efter behandling. För att undersöka tidig och subakut toxicitet graderas tecken och symtom från 1 till 5 enligt CTCAE version 5.0 för varje tidpunkt efter behandling. Smärtpoängen kommer att bedömas med hjälp av NRS-poängen. En kliniskt relevant förbättring av NRS-poäng definieras som en minskning med 2 poäng till baslinjen. Dessutom bedöms bortfallet av användningen av morfinliknande kurer också som förbättring. Sjukdomsprogression (lokal och avlägsen) bedöms med hjälp av CT-skanningar efter 3, 6 och 12 månader i interventionsarmen med hjälp av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), version 1.1.

Efter avslutad uppföljning av alla patienter kommer biverkningar att beskrivas för att ge en översikt över den påträffade toxiciteten. Procentandelar av incidens kommer att anges för varje typ och grad av komplikation. De patientrapporterade resultaten (QoL) kommer att bedömas med hjälp av frågeformulären EORTC-QoL C30, bukspottkörtelcancermodul QLQ PAN26. Livskvalitetsanalys av patienterna som ingår i studien kommer att inkluderas som ett av huvudmålen med denna studie. Patienter som fyller i livskvalitetsenkäterna vid baslinjen och minst en gång under uppföljningen kan inkluderas i analysen. Utvärderingen av tid till minskad global QoL definieras som tiden sedan randomisering till en minskning med 20 poäng i den globala QoL för patienter, mätt med EORCT C30-enkäten globala hälsostatus.

Interimsanalys (om tillämpligt)

Efter inkludering av hälften av patienterna kommer en interimsanalys att utföras enligt beskrivningen i avsnitt 4.4, 7.3 och 7.5.