Stereotaktisk strålebehandling vs bedste støttende behandling hos uegnede pancreascancerpatienter (PANCOSAR)

Denne undersøgelse er et prospektivt multicenter randomiseret kontrolleret forsøg ifølge 'cohort multiple randomized controlled trial (cmRCT)'-designet. Denne undersøgelse vil blive indlejret i den eksisterende prospektive observationelle PACAP-kohorte (det hollandske Pancreatic Cancer Project; PACAP), hvor alle 48 centre i den hollandske Pancreatic Cancer Group (DPCG) deltager. PACAP-deltagere har givet informeret samtykke til at blive randomiseret i cmRCT'er. Patienter, der er randomiseret til interventionsarmen, vil blive kontaktet for informeret samtykke. Patienter, der er randomiseret i kontrolarmen, vil ikke blive kontaktet, da de allerede har givet informeret samtykke(12) .

PACAP(13) er et landsdækkende registreringsresultatprojekt, herunder den hollandske Pancreatic Cancer Audit, et landsdækkende ekspertpanel og den hollandske Pancreas Biobank (PancreasParel). PACAP-kohorten er designet i henhold til cohort multiple randomized controlled trial (cmRCT) design, hvilket betyder en stor observationskohorte af patienter, som kan bruges som en multipel forsøgsfacilitet. Deltagere i PACAP-kohorten har givet generelt informeret samtykke til indsamling af specifikke data om demografi, livskvalitet og kliniske, laboratorie- og radiologiske fund under opfølgning efter randomisering.

For at undersøge om SABR lindrer tumorrelaterede symptomer såsom smerte, forbedrer livskvaliteten og forlænger overlevelse sammenlignet med bedste understøttende behandling, udføres randomisering hos PACAP-deltagere med primær patologi-bevist ikke-metastaseret PC, for hvem der i øjeblikket ingen behandling er tilgængelig. andet end palliativ behandling, eller dem der vælger at undlade radikal behandling.

Befolkning (basis)

I den nuværende kliniske praksis er der fortsat en betydelig gruppe af patienter med ikke-metastaseret PDAC, som er medicinsk inoperable baseret på kompromitteret fysiologisk reserve og/eller komorbiditeter, for hvem der i øjeblikket ikke er nogen anden behandling tilgængelig end den bedste understøttende behandling, eller som vælger at afstå fra radikal behandling i form af operation eller kemoterapi. Ifølge NCR-data består denne gruppe af cirka 300 patienter om året. Disse patienter kan dog være i form nok til at gennemgå et kort SABR-forløb.

Efter diskussion i MDT med en kirurg, gastroenterolog, medicinsk onkolog, radiolog, patolog og stråleonkolog, alle med speciale i behandling af PDAC, træffes beslutningen om at tilbageholde radikal behandling med kirurgi og/eller kemoterapi hos svage eller ældre patienter. Hvis disse patienter er deltagere i PACAP-kohorten, vil de blive fulgt og behandlet i henhold til gældende praksis, dvs. den bedste understøttende behandling. Efterfølgende randomisering for SABR udføres inden for undergruppen af ​​patienter, der er kvalificerede til PANCOSAR-studiet. Denne undergruppe består af alle PACAP-deltagere med histologisk bekræftet primær ikke-metastaseret PDAC, for hvem der i øjeblikket ikke er nogen anden behandling tilgængelig end den bedste understøttende behandling, eller som nægter radikal behandling. Hvis vi finder, at patologi mangler hos mere end syv patienter blandt de første ti patienter, der blev anset for at være kvalificerede til denne undersøgelse, vil en ændring af denne indledende protokol blive overvejet. Kun patienter randomiseret til interventionsarmen vil blive kontaktet for deltagelse; patienter randomiseret til kontrolarmen vil have deres opfølgning i henhold til standarden for pleje. Efter at have opnået den ekstra IC, vil patienterne formelt blive inkluderet. Dette koncept er yderligere forklaret i afsnit 6.2.

Med tre store volumencentre (Amsterdam UMC, Erasmus MC Cancer Institute, Rotterdam og UMC Utrecht) kan det planlagte antal patienter rekrutteres fra den definerede kildepopulation i den foreslåede 2,5 års tidsperiode. Alle andre DPCG-centre kan deltage i projektet, men patienter behandles kun med SABR på disse tre centre.

Ved beregning af stikprøvestørrelsen antages det, at efter 6 måneder vil 20 % af patienterne, der behandles med den bedste understøttende behandling, være i live mod 50 % af patienterne behandlet med SABR. Når man tager i betragtning, at anslået 30% af de personer, der er randomiseret til interventionen, vil afvise behandling, fortynder overlevelsen i interventionsarmen til 41% (0,7x50% +0,3x20%). Da kontrolarmen ikke er informeret om indgrebet, forudsætter vi 100 % compliance i kontrolarmen.

Med alfa 15 % (14) og kraft 80 % kræves en stikprøvestørrelse på 49 patienter pr. behandlingsarm i dette fase 2 randomiserede forsøg. Hvis cmRCT-designet imidlertid resulterer i en fortynding på over 20 %, vil en anden tilgang til inklusion blive overvejet.

Stratificering vil blive udført for patienter med lokaliseret PDAC, som nægter operation og kemoterapi, fordi disse patienter kan have en potentielt bedre prognose.

Hovedanalysen vil være baseret på alle randomiserede patienter, som har givet informeret samtykke til at deltage i dette forsøg. På grund af PACAP/cmRCT, som er forklaret detaljeret i afsnit 6.2, bliver vi nødt til at randomisere yderligere patienter for at have informeret samtykke fra 49 patienter til interventionsarmen. For at analysere behandlingseffekt vil der blive udført en yderligere protokolanalyse. Tid til enhver hændelse (død, udvikling af metastaser eller lokal svigt, selvom der ikke er planlagt nogen undersøgelsesspecifik billeddiagnostik) vil blive beregnet fra randomisering til dokumentation af hændelsen af ​​interesse. Det primære endepunkt for overlevelse efter seks måneder vil blive sammenlignet mellem begge behandlingsarme ved hjælp af log-rank analyse og Kaplan-Meier kurver.

Med hensyn til det første sekundære endepunkt defineres tid til nedsat global livskvalitet som tiden siden randomisering til et fald på 20 point i den globale livskvalitet for patienter, målt ved EORCT C30-spørgeskemaets globale sundhedsstatus. Ved randomisering estimeres den globale sundhedsstatus til at være 70 i gennemsnit, og vi forventer, at 50 % af gruppen med den bedste støttende pleje vil opleve et fald på 20 point i den globale livskvalitet i gennemsnit 2 måneder efter randomisering. Vi sigter efter en fordel i tide til et fald i den globale livskvalitet på mindst tre måneder. Prøvestørrelsesberegning til analysen af ​​dette sekundære endepunkt blev beregnet for 76 patienter i alt ved anvendelse af en alfa på 0,05 og en potens på 80 %. Denne estimerede prøvestørrelse er inden for prøvestørrelsen for det primære endepunkt (98 patienter).

For at vurdere smerte, der defineres som at have en NRS ≥4 og/eller brugen af ​​morfinlignende medicin; et fald defineres som: 1) et fald på ≥2 point på NRS-skalaen sammenlignet med baseline, eller 2) ophør med morfinlignende medicin.

Patientopbygning forventes at starte i september 2020. Med mindst tre store centre involveret i undersøgelsen anslås det, at patientopbygningen kan afsluttes inden for 2,5 år

Data Safety Monitoring Board (DSMB) / Sikkerhedsudvalg

En uafhængig datasikkerheds- og overvågningskomité (DSMB) vil evaluere undersøgelsens fremskridt og vil undersøge sikkerhedsparametre. DSMB vil bestå af en uafhængig epidemiolog/statistiker, der er formand og en uafhængig stråleonkolog og kirurg. Medlemmerne af DSMB vil erklære mulige interessekonflikter. Alle involverede læger vil gentagne gange blive bedt om at rapportere eventuelle potentielle AE'er forårsaget af undersøgelsesprotokollen. Disse AE'er vil blive listet og drøftet med overvågningsudvalget. Overvågningsudvalget kan anmode om en fuldstændig rapport for at drøfte en specifik AE. En kopi af denne rapport vil blive sendt til det centrale etiske råd og til de involverede læger. Alle afdøde patienter vil blive evalueret af sikkerhedsudvalget for dødsårsag og mulige forsøgsrelaterede SAE'er. Ethvert dødsfald vil blive rapporteret til det centrale etiske råd og det lokale etiske råd. Alle DSMB-møder, åbne og lukkede, vil blive dokumenteret. Rådene fra DSMB vil kun blive sendt til sponsoren af ​​undersøgelsen. Hvis sponsoren beslutter sig for ikke at implementere rådgivningen fra DSMB fuldt ud, sender sponsoren rådgivningen til den gennemgående METC, herunder en note for at underbygge, hvorfor (en del af) rådgivningen fra DSMB ikke vil blive fulgt.

Andre årsager til overvågning af effektiviteten kan være formålsløshed, kontrol af antagelserne for beregning af prøvestørrelse eller om kriterierne for tidlig stop er opfyldt.

STATISTISK ANALYSE

Alle klinisk-patologiske variabler nævnt i inklusionskriterierne vil blive beskrevet og analyseret i henhold til kontinuerte variabler vil blive opsummeret med standardstatistikker inklusive gennemsnit, standardafvigelser, medianer og intervaller. Kategoriske variable vil blive opsummeret med frekvenser. Når det er relevant, vil boksplot og krydstabeller blive brugt til beskrivende statistik over henholdsvis kontinuerte og kategoriske variable. P-værdier under 0,05 vil blive betragtet som signifikante. Alle beregninger vil blive genereret af statistisk pakke for social science software (SPSS). Beregning af antallet af patienter, der vil være nødvendige for at adressere vores primære endepunkt med en styrke på 80 % og en type I fejlrate på 15 %, er beskrevet i afsnit 4.4.

Primære undersøgelsesparametre

Studiets primære resultatmål vil være den samlede overlevelse efter seks måneder i begge grupper, målt på tidspunktet fra randomisering. Overlevelsesendepunkter (sygdomsfri overlevelse og samlet overlevelse) vil blive analyseret ved hjælp af Kaplan Meier-plot og log rank test med yderligere analyser ved brug af Cox proportional hazards-modellering for at justere for stratifikation og prognostiske variabler. Alle data vil blive indsamlet i en sikret elektronisk database (Castor). Resultatparametrene vil blive analyseret med passende statistiske test ved brug af det statistiske program SPSS.

Sekundære undersøgelsesparametre

Sekundære udfaldsparametre er både tidlig og subakut toksicitet, smerte, Ca19,9 og præstationsscore inden for det første år efter behandling. For at undersøge tidlig og subakut toksicitet klassificeres tegn og symptomer fra 1 til 5 i henhold til CTCAE version 5.0 for hvert tidspunkt efter behandlingen. Smertescore vil blive vurderet ved hjælp af NRS-score. En klinisk relevant forbedring af NRS-score er defineret som et fald på 2 point til baseline. Derudover vurderes bortfaldet af brugen af ​​morfinlignende regimer også som forbedring. Progression af sygdom (lokal og fjern) vurderes ved hjælp af CT-scanninger efter 3, 6 og 12 måneder i interventionsarmen ved hjælp af Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), version 1.1.

Efter afslutning af opfølgning af alle patienter vil bivirkninger blive beskrevet for at give et overblik over den konstaterede toksicitet. Procentvis af forekomst vil blive angivet for hver type og grad af komplikation. De patientrapporterede resultater (QoL) vil blive scoret ved hjælp af EORTC-QoL C30, Pancreatic Cancer modulet QLQ PAN26 spørgeskemaer. Livskvalitetsanalyse af de patienter, der er inkluderet i forsøget, vil blive inkluderet som et af hovedformålene med denne undersøgelse. Patienter, der udfylder livskvalitetsspørgeskemaerne ved baseline og mindst én gang under opfølgningen, kan inkluderes i analysen. Evalueringen af ​​tid til nedsat global livskvalitet er defineret som tiden siden randomisering til et fald på 20 point i den globale livskvalitet for patienter, målt ved EORCT C30-spørgeskemaets globale sundhedsstatus.

Midlertidig analyse (hvis relevant)

Efter inklusion af halvdelen af ​​patienterne vil der blive udført en interimanalyse som beskrevet i afsnit 4.4, 7.3 og 7.5.