Radiothérapie stéréotaxique vs meilleurs soins de soutien chez les patients inaptes atteints d'un cancer du pancréas (PANCOSAR)

Cette étude est un essai contrôlé randomisé multicentrique prospectif selon le concept d'essai contrôlé randomisé multiple de cohorte (cmRCT). Cette étude sera nichée dans la cohorte observationnelle prospective PACAP existante (le Dutch Pancreatic Cancer Project ; PACAP), à laquelle participent les 48 centres du Dutch Pancreatic Cancer Group (DPCG). Les participants au PACAP ont donné leur consentement éclairé pour être randomisés dans les cmRCT. Les patients qui sont randomisés dans le bras interventionnel seront approchés pour un consentement éclairé. Les patients randomisés dans le bras contrôle ne seront pas approchés car ils ont déjà fourni un consentement éclairé(12) .

PACAP(13) est un projet d'enregistrement à l'échelle nationale comprenant le Dutch Pancreatic Cancer Audit, un groupe d'experts national et la Dutch Pancreas Biobank (PancreasParel). La cohorte PACAP est conçue selon la conception d'essais contrôlés randomisés multiples (cmRCT) de cohorte, ce qui signifie une grande cohorte d'observation de patients, qui peut être utilisée comme une installation d'essais multiples. Les participants de la cohorte PACAP ont fourni un consentement éclairé général pour la collecte de données spécifiques sur la démographie, la qualité de vie et les résultats cliniques, de laboratoire et radiologiques pendant le suivi après la randomisation.

Pour déterminer si le SABR soulage les symptômes liés à la tumeur tels que la douleur, améliore la qualité de vie et prolonge la survie par rapport aux meilleurs soins de soutien, une randomisation est effectuée parmi les participants au PACAP avec un PC non métastasé confirmé par une pathologie primaire pour lesquels aucun traitement n'est actuellement disponible autres que les soins palliatifs, ou ceux qui choisissent de s'abstenir d'un traitement radical.

Population (base)

Dans la pratique clinique actuelle, il reste un groupe important de patients atteints de PDAC non métastasé qui sont médicalement inopérables en raison d'une réserve physiologique compromise et/ou de comorbidités, pour lesquels aucun traitement n'est actuellement disponible autre que les meilleurs soins de soutien, ou qui choisissent de s'abstenir de traitement radical sous forme de chirurgie ou de chimiothérapie. Selon les données du NCR, ce groupe est composé d'environ 300 patients par an. Ces patients peuvent cependant être suffisamment en forme pour suivre une courte cure de SABR.

Après discussion en MDT avec un chirurgien, un gastro-entérologue, un oncologue médical, un radiologue, un anatomopathologiste et un radio-oncologue, tous spécialisés dans le traitement de la PDAC, la décision d'abstention d'un traitement radical par chirurgie et/ou chimiothérapie est prise chez les patients fragiles ou âgés. Si ces patients font partie de la cohorte PACAP, ils seront suivis et traités selon la pratique actuelle, c'est-à-dire les meilleurs soins de support. La randomisation ultérieure pour SABR est effectuée au sein du sous-groupe de patients éligibles pour l'étude PANCOSAR. Ce sous-groupe comprend tous les participants PACAP avec PDAC primaire non métastasée confirmé histologiquement pour lesquels aucun traitement n'est actuellement disponible autre que les meilleurs soins de soutien, ou qui refusent un traitement radical. Dans le cas où nous constaterions que la pathologie fait défaut chez plus de sept patients parmi les dix premiers patients considérés comme éligibles pour cette étude, un amendement à ce protocole initial sera envisagé. Seuls les patients randomisés pour le bras d'intervention seront sollicités pour participer ; les patients randomisés pour le bras contrôle auront leur suivi selon le standard de soins. Après avoir obtenu l'IC supplémentaire, les patients seront formellement inclus. Ce concept est expliqué plus en détail à la section 6.2.

Avec trois centres à grand volume (Amsterdam UMC, Erasmus MC Cancer Institute, Rotterdam et UMC Utrecht), le nombre prévu de patients peut être recruté à partir de la population source définie dans la période suggérée de 2,5 ans. Tous les autres centres DPCG peuvent participer au projet mais les patients ne sont traités par SABR que dans ces trois centres.

Lors du calcul de la taille de l'échantillon, l'hypothèse est qu'à 6 mois, 20 % des patients pris en charge avec les meilleurs soins de support seront en vie contre 50 % des patients traités par SABR. Tenir compte du fait qu'environ 30 % des personnes randomisées pour l'intervention refuseront le traitement, dilue la survie dans le bras d'intervention à 41 % (0,7 x 50 % + 0,3 x 20 %). Étant donné que le bras contrôle n'est pas informé de l'intervention, nous supposons une conformité à 100 % dans le bras contrôle.

Avec un alpha de 15 % (14) et une puissance de 80 %, un échantillon de 49 patients par bras de traitement est requis dans cet essai randomisé de phase 2. Si toutefois la conception du cmRCT entraîne une dilution supérieure à 20 %, une approche différente d'inclusion sera envisagée.

Une stratification sera effectuée pour les patients atteints de PDAC localisée qui refusent la chirurgie et la chimiothérapie car ces patients peuvent présenter un pronostic potentiellement meilleur.

L'analyse principale sera basée sur tous les patients randomisés qui ont donné leur consentement éclairé pour participer à cet essai. En raison du PACAP/cmRCT qui est expliqué en détail dans la section 6.2, nous devrons randomiser des patients supplémentaires afin d'avoir le consentement éclairé de 49 patients pour le bras d'intervention. Afin d'analyser l'effet du traitement, une analyse supplémentaire selon le protocole sera effectuée. Le délai avant tout événement (décès, développement de métastases ou échec local bien qu'aucune imagerie spécifique à l'étude ne soit prévue) sera calculé de la randomisation à la documentation de l'événement d'intérêt. Le critère principal de survie à six mois sera comparé entre les deux bras de traitement à l'aide d'une analyse log-rank et de courbes de Kaplan-Meier.

En ce qui concerne le premier critère d'évaluation secondaire, le délai de diminution de la qualité de vie globale est défini comme le temps écoulé depuis la randomisation jusqu'à une diminution de 20 points de la qualité de vie globale des patients, telle que mesurée par l'état de santé global du questionnaire EORCT C30. Lors de la randomisation, l'état de santé global est estimé à 70 en moyenne, et nous prévoyons que 50 % du groupe bénéficiant des meilleurs soins de soutien connaîtront une diminution de 20 points de la qualité de vie globale en moyenne 2 mois après la randomisation. Nous visons un bénéfice dans le temps à une diminution de la qualité de vie globale d'au moins trois mois. Le calcul de la taille de l'échantillon pour l'analyse de ce critère secondaire a été calculé sur 76 patients au total, en utilisant un alpha de 0,05 et une puissance de 80 %. Cette taille d'échantillon estimée se situe dans la taille de l'échantillon pour le critère d'évaluation principal (98 patients).

Afin d'évaluer la douleur, qui est définie comme ayant un NRS ≥4 et/ou l'utilisation de médicaments de type morphinique ; une diminution est définie comme : 1) une diminution de ≥ 2 points sur l'échelle NRS par rapport à la ligne de base, ou 2) l'arrêt des médicaments de type morphinique.

Le recrutement des patients devrait commencer en septembre 2020. Avec au moins trois centres à grand volume impliqués dans l'étude, on estime que le recrutement des patients peut être achevé en 2,5 ans

Comité de surveillance de la sécurité des données (DSMB) / Comité de sécurité

Un comité indépendant de sécurité et de surveillance des données (DSMB) évaluera les progrès de l'étude et examinera les paramètres de sécurité. Le DSMB sera composé d'un épidémiologiste/statisticien indépendant qui en sera le président et d'un radio-oncologue et chirurgien indépendant. Les membres du DSMB déclareront les éventuels conflits d'intérêts. Tous les médecins impliqués seront invités à plusieurs reprises à signaler tout EI potentiel causé par le protocole d'étude. Ces EI seront répertoriés et discutés avec le comité de suivi. Le comité de suivi peut demander un rapport complet afin de discuter d'un EI spécifique. Une copie de ce rapport sera transmise au comité central d'éthique et aux médecins concernés. Tous les patients décédés seront évalués par le comité de sécurité pour déterminer la cause du décès et les éventuels EIG liés à l'essai. Chaque décès sera signalé au comité d'éthique central et au comité d'éthique local. Toutes les réunions du DSMB, ouvertes et fermées, seront documentées. Le ou les avis du DSMB ne seront adressés qu'au promoteur de l'étude. Si le promoteur décide de ne pas mettre pleinement en œuvre l'avis du DSMB, il enverra l'avis au METC examinateur, y compris une note justifiant pourquoi (une partie de) l'avis du DSMB ne sera pas suivi.

D'autres raisons de surveiller l'efficacité pourraient être la futilité, la vérification des hypothèses pour le calcul de la taille de l'échantillon ou si les critères d'arrêt précoce sont remplis.

ANALYSES STATISTIQUES

Toutes les variables clinico-pathologiques mentionnées dans les critères d'inclusion seront décrites et analysées en fonction de variables continues résumées avec des statistiques standard comprenant des moyennes, des écarts-types, des médianes et des intervalles. Les variables catégorielles seront résumées avec des fréquences. Le cas échéant, des boîtes à moustaches et des tableaux croisés seront utilisés pour les statistiques descriptives des variables continues et catégorielles, respectivement. Les valeurs P inférieures à 0,05 seront considérées comme significatives. Tous les calculs seront générés par le progiciel statistique pour logiciel de sciences sociales (SPSS). Le calcul du nombre de patients qui seront nécessaires pour traiter notre critère d'évaluation principal avec une puissance de 80 % et un taux d'erreur de type I de 15 % est décrit dans la section 4.4.

Paramètre(s) principal(aux) de l'étude

Le critère de jugement principal de l'étude sera la survie globale à six mois dans les deux groupes, mesurée au moment de la randomisation. Les paramètres de survie (survie sans maladie et survie globale) seront analysés à l'aide de diagrammes de Kaplan Meier et d'un test de log-rank avec des analyses supplémentaires à l'aide de la modélisation des risques proportionnels de Cox afin d'ajuster la stratification et les variables pronostiques. Toutes les données seront collectées dans une base de données électronique sécurisée (Castor). Les paramètres de résultats seront analysés avec des tests statistiques appropriés en utilisant le programme statistique SPSS.

Paramètre(s) d'étude secondaire(s)

Les critères de jugement secondaires sont la toxicité précoce et subaiguë, la douleur, le Ca19.9 et le score de performance au cours de la première année suivant le traitement. Pour étudier la toxicité précoce et subaiguë, les signes et symptômes sont classés de 1 à 5 selon la version 5.0 du CTCAE pour chaque instant suivant le traitement. Le score de douleur sera évalué à l'aide du score NRS. Une amélioration du score NRS cliniquement pertinente est définie comme une diminution de 2 points par rapport à la ligne de base. En outre, l'abandon de l'utilisation de régimes de type morphinique est également noté comme une amélioration. La progression de la maladie (locale et à distance) est évaluée à l'aide de tomodensitogrammes à 3, 6 et 12 mois dans le groupe d'intervention à l'aide des critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST), version 1.1.

Après la fin du suivi de tous les patients, les événements indésirables seront décrits pour donner un aperçu de la toxicité rencontrée. Des pourcentages d'incidence seront donnés pour chaque type et grade de complication. Les résultats rapportés par les patients (QoL) seront notés à l'aide des questionnaires EORTC-QoL C30, Pancreatic Cancer module QLQ PAN26. L'analyse de la qualité de vie des patients inclus dans l'essai constituera l'un des principaux objectifs de cette étude. Les patients qui remplissent les questionnaires de qualité de vie au départ et au moins une fois pendant le suivi peuvent être inclus dans l'analyse. L'évaluation du temps jusqu'à la diminution de la qualité de vie globale est définie comme le temps écoulé depuis la randomisation jusqu'à une diminution de 20 points de la qualité de vie globale des patients, telle que mesurée par l'état de santé global du questionnaire EORCT C30.

Analyse intermédiaire (le cas échéant)

Après inclusion de la moitié des patients, une analyse intermédiaire sera effectuée comme décrit aux paragraphes 4.4, 7.3 et 7.5.