Radioterapia estereotáxica vs melhor tratamento de suporte em pacientes com câncer pancreático inaptos (PANCOSAR)

Este estudo é um estudo multicêntrico randomizado controlado prospectivo de acordo com o desenho de 'estudo randomizado controlado múltiplo de coorte (cmRCT)'. Este estudo será aninhado dentro da coorte observacional prospectiva existente do PACAP (the Dutch Pancreatic Cancer Project; PACAP), na qual todos os 48 centros do Dutch Pancreatic Cancer Group (DPCG) participam. Os participantes do PACAP forneceram consentimento informado para serem randomizados em cmRCTs. Os pacientes que são randomizados para o braço de intervenção serão abordados para consentimento informado. Os pacientes randomizados no braço controle não serão abordados, pois já forneceram consentimento informado(12) .

PACAP(13) é um projeto de resultado de registro nacional que inclui a Auditoria de Câncer Pancreática Holandesa, um Painel de Especialistas nacional e o Biobanco de Pâncreas Holandês (PancreasParel). A coorte PACAP foi projetada de acordo com o projeto de coorte múltipla randomizada e controlada (cmRCT), ou seja, uma grande coorte observacional de pacientes, que pode ser usada como uma instalação de vários estudos. Os participantes da coorte PACAP forneceram consentimento informado geral para a coleta de dados específicos sobre demografia, qualidade de vida e achados clínicos, laboratoriais e radiológicos durante o acompanhamento após a randomização.

Para investigar se o SABR alivia os sintomas relacionados ao tumor, como dor, melhora a qualidade de vida e prolonga a sobrevida em comparação com os melhores cuidados de suporte, a randomização é realizada em participantes do PACAP com PC não metastático comprovado por patologia primária para os quais atualmente não há tratamento disponível além dos cuidados paliativos, ou aqueles que optam por abster-se de tratamento radical.

População (base)

Na prática clínica atual, permanece um grupo substancial de pacientes com PDAC não metastático que são clinicamente inoperáveis ​​com base na reserva fisiológica comprometida e/ou comorbidades, para os quais atualmente nenhum tratamento está disponível além do melhor tratamento de suporte, ou que optam por abster-se de tratamento radical na forma de cirurgia ou quimioterapia. Segundo dados do NCR, esse grupo é composto por aproximadamente 300 pacientes por ano. Esses pacientes podem, no entanto, estar aptos o suficiente para passar por um curto período de SABR.

Após discussão na PQT com cirurgião, gastroenterologista, oncologista médico, radiologista, patologista e radioterapeuta, todos especializados no tratamento de PDAC, a decisão de suspender o tratamento radical com cirurgia e/ou quimioterapia é tomada em pacientes frágeis ou idosos. Se esses pacientes forem participantes da coorte PACAP, eles serão acompanhados e tratados de acordo com a prática atual, ou seja, os melhores cuidados de suporte. A randomização subsequente para SABR é realizada dentro do subgrupo de pacientes elegíveis para o estudo PANCOSAR. Este subgrupo é composto por todos os participantes do PACAP com PDAC primário não metastático confirmado histologicamente, para os quais atualmente nenhum tratamento está disponível além do melhor tratamento de suporte, ou que recusam o tratamento radical. Caso verifiquemos que a patologia está ausente em mais de sete pacientes entre os primeiros dez pacientes considerados elegíveis para este estudo, uma alteração para este protocolo inicial será considerada. Apenas pacientes randomizados para o braço de intervenção serão abordados para participação; os pacientes randomizados para o braço de controle terão seu acompanhamento de acordo com o padrão de atendimento. Após a obtenção do CI extra, os pacientes serão formalmente incluídos. Este conceito é explicado com mais detalhes na seção 6.2.

Com três centros de grande volume (Amsterdam UMC, Erasmus MC Cancer Institute, Rotterdam e UMC Utrecht), o número planejado de pacientes pode ser recrutado da população de origem definida no período sugerido de 2,5 anos. Todos os outros centros DPCG podem participar do projeto, mas os pacientes são tratados apenas com SABR nesses três centros.

Ao calcular o tamanho da amostra, a suposição é que em 6 meses, 20% dos pacientes tratados com os melhores cuidados de suporte estarão vivos versus 50% dos pacientes tratados com SABR. Levando em consideração que cerca de 30% das pessoas randomizadas para a intervenção irão recusar o tratamento, dilui-se a sobrevida no braço da intervenção para 41% (0,7x50% +0,3x20%). Como o braço de controle não é informado sobre a intervenção, assumimos 100% de conformidade no braço de controle.

Com alfa 15% (14) e poder 80%, é necessário um tamanho de amostra de 49 pacientes por braço de tratamento neste estudo randomizado de Fase 2. Se, no entanto, o desenho do cmRCT resultar em uma diluição acima de 20%, uma abordagem diferente de inclusão será considerada.

A estratificação será realizada para pacientes com PDAC localizado que recusam cirurgia e quimioterapia porque esses pacientes podem apresentar um prognóstico potencialmente melhor.

A análise principal será baseada em todos os pacientes randomizados que forneceram consentimento informado para participar deste estudo. Devido ao PACAP/cmRCT que é explicado em detalhes na seção 6.2, teremos que randomizar pacientes adicionais para obter o consentimento informado de 49 pacientes para o braço de intervenção. Para analisar o efeito do tratamento, será realizada uma análise adicional por protocolo. O tempo para qualquer evento (morte, desenvolvimento de metástases ou falha local, embora nenhum estudo de imagem específico esteja planejado) será calculado desde a randomização até a documentação do evento de interesse. O endpoint primário de sobrevida em seis meses será comparado entre os dois braços de tratamento usando análise log-rank e curvas de Kaplan-Meier.

Com relação ao primeiro endpoint secundário, o tempo para diminuir a qualidade de vida global é definido como o tempo desde a randomização até uma diminuição de 20 pontos na qualidade de vida global dos pacientes, conforme medido pelo estado de saúde global do questionário EORCT C30. Na randomização, o estado de saúde global é estimado em 70, em média, e prevemos que 50% do grupo de melhor tratamento de suporte experimentará uma diminuição de 20 pontos na qualidade de vida global, em média, 2 meses após a randomização. Almejamos um benefício a tempo para uma diminuição da QV global de pelo menos três meses. O cálculo do tamanho da amostra para a análise desse desfecho secundário foi calculado em 76 pacientes no total, usando um alfa de 0,05 e um poder de 80%. Este tamanho de amostra estimado está dentro do tamanho de amostra para o endpoint primário (98 pacientes).

Para avaliar a dor, que é definida como NRS ≥4 e/ou uso de medicação do tipo morfina; uma diminuição é definida como: 1) uma diminuição de ≥2 pontos na escala NRS em comparação com a linha de base, ou 2) cessação da medicação semelhante à morfina.

O recrutamento de pacientes está previsto para começar em setembro de 2020. Com pelo menos três centros de grande volume envolvidos no estudo, estima-se que o recrutamento de pacientes possa ser concluído em 2,5 anos

Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados (DSMB) / Comitê de Segurança

Um comitê independente de segurança e monitoramento de dados (DSMB) avaliará o progresso do estudo e examinará os parâmetros de segurança. O DSMB consistirá de um epidemiologista/estatístico independente que é o presidente e um oncologista e cirurgião de radiação independente. Os membros do DSMB declararão possíveis conflitos de interesse. Todos os médicos envolvidos serão repetidamente solicitados a relatar quaisquer possíveis EAs causados ​​pelo protocolo do estudo. Esses EAs serão listados e discutidos com o comitê de monitoramento. O comitê de monitoramento pode solicitar um relatório completo para discutir um EA específico. Uma cópia deste relatório será enviada ao conselho de ética central e aos médicos envolvidos. Todos os pacientes falecidos serão avaliados pelo comitê de segurança quanto à causa da morte e possíveis SAEs relacionados ao estudo. Cada morte será relatada ao conselho de ética central e ao conselho de ética local. Todas as reuniões do DSMB, abertas e fechadas, serão documentadas. O(s) conselho(s) do DSMB serão enviados apenas ao patrocinador do estudo. Caso o patrocinador decida não implementar totalmente o conselho do DSMB, o patrocinador enviará o conselho ao METC de revisão, incluindo uma nota para fundamentar por que (parte do) o conselho do DSMB não será seguido.

Outras razões para monitorar a eficácia podem ser a futilidade, a verificação das suposições para o cálculo do tamanho da amostra ou se os critérios para interrupção precoce são atendidos.

ANÁLISE ESTATÍSTICA

Todas as variáveis ​​clínico-patológicas mencionadas nos critérios de inclusão serão descritas e analisadas de acordo com as variáveis ​​contínuas serão resumidas com estatísticas padrão incluindo, médias, desvios padrão, medianas e intervalos. Variáveis ​​categóricas serão resumidas com frequências. Quando apropriado, gráficos de caixa e tabelas cruzadas serão usados ​​para estatísticas descritivas de variáveis ​​contínuas e categóricas, respectivamente. Valores de p abaixo de 0,05 serão considerados significativos. Todos os cálculos serão gerados pelo pacote estatístico para software de ciências sociais (SPSS). O cálculo do número de pacientes que serão necessários para abordar nosso endpoint primário com uma potência de 80% e uma taxa de erro tipo I de 15% é descrito na seção 4.4.

Parâmetro(s) primário(s) do estudo

A medida de desfecho primário do estudo será a sobrevida global em seis meses em ambos os grupos, medida no momento da randomização. Os desfechos de sobrevida (sobrevida livre de doença e sobrevida global) serão analisados ​​usando gráficos de Kaplan Meier e teste de log rank com análises adicionais usando modelagem de riscos proporcionais de Cox para ajustar a estratificação e variáveis ​​de prognóstico. Todos os dados serão coletados em um banco de dados eletrônico seguro (Castor). Os parâmetros dos resultados serão analisados ​​com testes estatísticos apropriados usando o programa estatístico SPSS.

Parâmetro(s) de estudo secundário(s)

Os parâmetros de resultados secundários são toxicidade precoce e subaguda, dor, Ca19.9 e pontuação de desempenho no primeiro ano após o tratamento. Para investigar a toxicidade precoce e subaguda, os sinais e sintomas são classificados de 1 a 5 de acordo com o CTCAE versão 5.0 para cada ponto de tempo após o tratamento. O escore de dor será avaliado usando o escore NRS. Uma melhoria de pontuação NRS clinicamente relevante é definida como uma diminuição de 2 pontos em relação à linha de base. Além disso, o lapso do uso de esquemas semelhantes à morfina também é pontuado como melhora. A progressão da doença (local e distante) é avaliada por tomografias computadorizadas aos 3, 6 e 12 meses no braço de intervenção usando os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST), versão 1.1.

Após a conclusão do acompanhamento de todos os pacientes, os eventos adversos serão descritos para fornecer uma visão geral da toxicidade encontrada. Porcentagens de incidência serão dadas para cada tipo e grau de complicação. Os resultados relatados pelo paciente (QoL) serão pontuados usando os questionários EORTC-QoL C30, módulo de câncer pancreático QLQ PAN26. A análise da qualidade de vida dos pacientes incluídos no estudo será incluída como um dos principais objetivos deste estudo. Os pacientes que completam os questionários de qualidade de vida no início do estudo e pelo menos uma vez durante o acompanhamento podem ser incluídos na análise. A avaliação do tempo para diminuição da QV global é definida como o tempo desde a randomização até uma diminuição de 20 pontos na QV global dos pacientes, medida pelo questionário EORCT C30 estado de saúde global.

Análise provisória (se aplicável)

Após a inclusão de metade dos pacientes será realizada uma análise interina conforme descrito nos parágrafos 4.4, 7.3 e 7.5.