Stereotaktisk strålebehandling vs beste støttende behandling hos uegnede bukspyttkjertelkreftpasienter (PANCOSAR)

Denne studien er en prospektiv multisenter randomisert kontrollert studie i henhold til 'cohort multiple randomized controlled trial (cmRCT)'-design. Denne studien vil bli nestet i den eksisterende prospektive observasjons-PACAP-kohorten (det nederlandske pankreatiske kreftprosjektet; PACAP), der alle 48 sentrene i den nederlandske pankreatiske kreftgruppen (DPCG) deltar. PACAP-deltakere har gitt informert samtykke for å bli randomisert i cmRCT-er. Pasienter som er randomisert til intervensjonsarmen vil bli kontaktet for informert samtykke. Pasienter som er randomisert i kontrollarmen vil ikke bli kontaktet da de allerede har gitt informert samtykke(12) .

PACAP(13) er et landsomfattende registreringsresultatprosjekt som inkluderer den nederlandske pankreatiske kreftrevisjonen, et landsomfattende ekspertpanel og den nederlandske pankreasbiobanken (PancreasParel). PACAP-kohorten er designet i henhold til design av cohort multiple randomized controlled trial (cmRCT), noe som betyr en stor observasjonskohort av pasienter, som kan brukes som en multippelforsøksfasilitet. Deltakere i PACAP-kohorten har gitt generelt informert samtykke for innsamling av spesifikke data om demografi, livskvalitet og kliniske, laboratorie- og radiologiske funn under oppfølging etter randomisering.

For å undersøke om SABR lindrer tumorrelaterte symptomer som smerte, forbedrer livskvaliteten og forlenger overlevelse sammenlignet med beste støttende behandling, utføres randomisering innen PACAP-deltakere med primær patologi-bevist ikke-metastasert PC som for tiden ingen behandling er tilgjengelig for. annet enn palliativ behandling, eller de som velger å avstå fra radikal behandling.

Befolkning (grunnlag)

I dagens kliniske praksis er det fortsatt en betydelig gruppe pasienter med ikke-metastasert PDAC som er medisinsk inoperable basert på kompromittert fysiologisk reserve og/eller komorbiditeter, for hvem for øyeblikket ingen behandling er tilgjengelig annet enn beste støttende behandling, eller som velger å avstå fra radikal behandling i form av kirurgi eller kjemoterapi. I følge NCR-data består denne gruppen av cirka 300 pasienter per år. Disse pasientene kan imidlertid være i form nok til å gjennomgå en kort kur med SABR.

Etter diskusjon i MDT med kirurg, gastroenterolog, medisinsk onkolog, radiolog, patolog og stråleonkolog, alle spesialisert i behandling av PDAC, tas beslutningen om å holde tilbake radikal behandling med kirurgi og/eller kjemoterapi hos skrøpelige eller eldre pasienter. Hvis disse pasientene er deltakere i PACAP-kohorten, vil de bli fulgt og behandlet i henhold til gjeldende praksis, det vil si beste støttende behandling. Påfølgende randomisering for SABR utføres innenfor undergruppen av pasienter som er kvalifisert for PANCOSAR-studien. Denne undergruppen består av alle PACAP-deltakere med histologisk bekreftet primær ikke-metastasert PDAC som for øyeblikket ikke er tilgjengelig annen behandling enn beste støttende behandling, eller som nekter radikal behandling. I tilfelle vi finner at patologi mangler hos mer enn syv pasienter blant de ti første pasientene som ble ansett for å være kvalifisert for denne studien, vil en endring av denne innledende protokollen bli vurdert. Kun pasienter som er randomisert for intervensjonsarmen vil bli kontaktet for deltakelse; Pasienter randomisert for kontrollarmen vil ha sin oppfølging i henhold til standarden for omsorg. Etter å ha fått den ekstra IC, vil pasienter bli formelt inkludert. Dette konseptet er nærmere forklart i avsnitt 6.2.

Med tre store volumsentre (Amsterdam UMC, Erasmus MC Cancer Institute, Rotterdam og UMC Utrecht) kan det planlagte antallet pasienter rekrutteres fra den definerte kildepopulasjonen i den foreslåtte 2,5 års tidsperioden. Alle andre DPCG-sentre kan delta i prosjektet, men pasienter behandles kun med SABR ved disse tre sentrene.

Ved beregning av utvalgsstørrelsen er antagelsen at etter 6 måneder vil 20 % av pasientene som behandles med best støttende behandling være i live, mot 50 % av pasientene behandlet med SABR. Tar man i betraktning at anslagsvis 30 % av personene som er randomisert for intervensjonen vil nekte behandling, fortynnes overlevelsen i intervensjonsarmen til 41 % (0,7x50 % +0,3x20 %). Siden kontrollarmen ikke er informert om inngrepet, forutsetter vi 100 % etterlevelse i kontrollarmen.

Med alfa 15 % (14) og kraft 80 % kreves en prøvestørrelse på 49 pasienter per behandlingsarm i denne randomiserte fase 2-studien. Hvis imidlertid cmRCT-designet resulterer i en fortynning over 20 %, vil en annen tilnærming for inkludering bli vurdert.

Stratifisering vil bli utført for pasienter med lokalisert PDAC som nekter kirurgi og kjemoterapi fordi disse pasientene kan ha en potensielt bedre prognose.

Hovedanalysen vil være basert på alle randomiserte pasienter som har gitt informert samtykke for å delta i denne studien. På grunn av PACAP/cmRCT som er forklart i detalj i avsnitt 6.2, vil vi måtte randomisere ytterligere pasienter for å ha informert samtykke fra 49 pasienter for intervensjonsarmen. For å analysere behandlingseffekten vil det bli utført en tilleggsanalyse per protokoll. Tid til enhver hendelse (død, utvikling av metastaser eller lokal svikt selv om det ikke er planlagt noen studiespesifikk bildediagnostikk) vil bli beregnet fra randomisering til dokumentasjon av hendelsen av interesse. Det primære endepunktet for overlevelse etter seks måneder vil bli sammenlignet mellom begge behandlingsarmene ved bruk av log-rank analyse og Kaplan-Meier kurver.

Når det gjelder det første sekundære endepunktet, er tid til redusert global QoL definert som tiden siden randomisering til en reduksjon på 20 poeng i den globale QoL for pasienter, målt ved EORCT C30 spørreskjema global helsestatus. Ved randomisering er den globale helsestatusen estimert til å være 70 i gjennomsnitt, og vi forventer at 50 % av gruppen med best støttende omsorg vil oppleve en 20 poeng nedgang i global livskvalitet i gjennomsnitt 2 måneder etter randomisering. Vi tar sikte på en fordel i tide til en reduksjon av global livskvalitet på minst tre måneder. Prøvestørrelsesberegning for analysen av dette sekundære endepunktet ble beregnet for totalt 76 pasienter, ved å bruke en alfa på 0,05 og en potens på 80 %. Denne estimerte prøvestørrelsen er innenfor prøvestørrelsen for det primære endepunktet (98 pasienter).

For å evaluere smerte, som er definert som å ha en NRS ≥4 og/eller bruk av morfinlignende medisiner; en reduksjon er definert som: 1) en reduksjon på ≥2 poeng på NRS-skalaen sammenlignet med baseline, eller 2) seponering av morfinlignende medisiner.

Pasientopptjening forventes å starte i september 2020. Med minst tre sentre med stort volum involvert i studien, anslås det at pasientopptjening kan fullføres innen 2,5 år

Data Safety Monitoring Board (DSMB) / Safety Committee

En uavhengig datasikkerhets- og overvåkingskomité (DSMB) vil evaluere fremdriften i studien og undersøke sikkerhetsparametere. DSMB vil bestå av en uavhengig epidemiolog/statistiker som er styreleder og en uavhengig stråleonkolog og kirurg. Medlemmene av DSMB vil erklære mulige interessekonflikter. Alle involverte leger vil gjentatte ganger bli bedt om å rapportere eventuelle potensielle bivirkninger forårsaket av studieprotokollen. Disse AE-ene vil bli listet opp og diskutert med overvåkingskomiteen. Overvåkingsutvalget kan be om en fullstendig rapport for å diskutere en spesifikk AE. En kopi av denne rapporten vil bli sendt til det sentrale etiske styret og til de involverte legene. Alle avdøde pasienter vil bli evaluert av sikkerhetskomiteen for dødsårsak og mulige forsøksrelaterte SAE. Hvert dødsfall vil bli rapportert til den sentrale etiske nemnd og den lokale etiske nemnd. Alle DSMB-møter, åpne og lukkede, vil bli dokumentert. Rådene fra DSMB vil kun bli sendt til sponsoren av studien. Hvis sponsoren bestemmer seg for ikke å implementere rådene fra DSMB fullt ut, vil sponsoren sende rådene til den vurderende METC, inkludert et notat for å underbygge hvorfor (en del av) rådene fra DSMB ikke vil bli fulgt.

Andre årsaker til å overvåke effektiviteten kan være meningsløshet, kontroll av forutsetningene for beregning av prøvestørrelse eller om kriteriene for tidlig stopp er oppfylt.

STATISTISK ANALYSE

Alle klinisk-patologiske variabler nevnt i inklusjonskriteriene vil bli beskrevet og analysert i henhold til kontinuerlige variabler vil bli oppsummert med standardstatistikk inkludert gjennomsnitt, standardavvik, medianer og rekkevidder. Kategoriske variabler vil bli oppsummert med frekvenser. Når det er hensiktsmessig, vil boksplott og krysstabeller bli brukt for beskrivende statistikk over henholdsvis kontinuerlige og kategoriske variabler. P-verdier under 0,05 vil anses som signifikante. Alle beregninger vil bli generert av statistisk pakke for samfunnsvitenskapelig programvare (SPSS). Beregning av antall pasienter som vil være nødvendig for å adressere vårt primære endepunkt med en potens på 80 % og en 15 % type I feilrate er beskrevet i avsnitt 4.4.

Primærstudieparameter(e)

Det primære utfallsmålet for studien vil være total overlevelse ved seks måneder i begge grupper, målt på tidspunktet fra randomisering. Overlevelsesendepunkter (sykdomsfri overlevelse og total overlevelse) vil bli analysert ved hjelp av Kaplan Meier-plott og log rank test med tilleggsanalyser ved bruk av Cox proporsjonal hazard-modellering for å justere for stratifisering og prognostiske variabler. Alle data vil bli samlet inn i en sikret elektronisk database (Castor). Utfallsparametrene vil bli analysert med passende statistiske tester ved bruk av statistikkprogrammet SPSS.

Sekundærstudieparameter(er)

Sekundære utfallsparametere er både tidlig- og subakutt toksisitet, smerte, Ca19,9 og ytelsesscore innen det første året etter behandling. For å undersøke tidlig og subakutt toksisitet, blir tegn og symptomer gradert fra 1 til 5 i henhold til CTCAE versjon 5.0 for hvert tidspunkt etter behandling. Smerteskåren vil bli vurdert ved hjelp av NRS-skåren. En klinisk relevant forbedring av NRS-score er definert som en reduksjon på 2 poeng til baseline. I tillegg blir bortfall av bruk av morfinlignende regimer også skåret som forbedring. Progresjon av sykdom (lokal og fjern) vurderes ved hjelp av CT-skanninger etter 3, 6 og 12 måneder i intervensjonsarmen ved å bruke Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), versjon 1.1.

Etter fullført oppfølging av alle pasienter vil uønskede hendelser beskrives for å gi en oversikt over påtruffet toksisitet. Prosentandeler av forekomst vil bli gitt for hver type og grad av komplikasjon. De pasientrapporterte resultatene (QoL) vil bli skåret ved hjelp av EORTC-QoL C30, Pancreatic Cancer-modul QLQ PAN26 spørreskjemaer. Livskvalitetsanalyse av pasientene som er inkludert i studien vil bli inkludert som et av hovedmålene med denne studien. Pasienter som fyller ut livskvalitetsspørreskjemaene ved baseline og minst én gang under oppfølgingen kan inkluderes i analysen. Evalueringen av tid til redusert global QoL er definert som tiden siden randomisering til en reduksjon på 20 poeng i den globale QoL for pasienter, målt ved EORCT C30 spørreskjema global helsestatus.

Midlertidig analyse (hvis aktuelt)

Etter inkludering av halvparten av pasientene vil det bli utført en interimsanalyse som beskrevet i avsnitt 4.4, 7.3 og 7.5.