Radioterapia stereotassica vs migliore terapia di supporto in pazienti con carcinoma pancreatico non idonei (PANCOSAR)

Questo studio è uno studio controllato randomizzato multicentrico prospettico secondo il disegno dello "studio controllato randomizzato multiplo di coorte (cmRCT)". Questo studio sarà annidato all'interno dell'attuale coorte PACAP osservazionale prospettica (il Dutch Pancreatic Cancer Project; PACAP), a cui partecipano tutti i 48 centri del Dutch Pancreatic Cancer Group (DPCG). I partecipanti al PACAP hanno fornito il consenso informato per essere randomizzati nei cmRCT. I pazienti randomizzati al braccio interventistico verranno contattati per il consenso informato. I pazienti randomizzati nel braccio di controllo non verranno contattati in quanto hanno già fornito il consenso informato(12) .

PACAP(13) è un progetto di esito della registrazione a livello nazionale che comprende il Dutch Pancreatic Cancer Audit, un gruppo di esperti a livello nazionale e la biobanca olandese del pancreas (PancreasParel). La coorte PACAP è progettata secondo il disegno dello studio controllato randomizzato multiplo di coorte (cmRCT), ovvero un'ampia coorte osservativa di pazienti, che può essere utilizzata come struttura per studi multipli. I partecipanti alla coorte PACAP hanno fornito il consenso informato generale per la raccolta di dati specifici su dati demografici, qualità della vita e risultati clinici, di laboratorio e radiologici durante il follow-up dopo la randomizzazione.

Per indagare se SABR allevia i sintomi correlati al tumore come il dolore, migliora la qualità della vita e prolunga la sopravvivenza rispetto alla migliore terapia di supporto, la randomizzazione viene eseguita all'interno dei partecipanti PACAP con PC non metastatizzato con patologia primaria per i quali attualmente non è disponibile alcun trattamento diverse dalle cure palliative, o coloro che scelgono di astenersi dal trattamento radicale.

Popolazione (base)

Nella pratica clinica attuale, rimane un gruppo consistente di pazienti con PDAC non metastatizzato che sono clinicamente inoperabili sulla base di una riserva fisiologica compromessa e/o comorbidità, per i quali attualmente non è disponibile alcun trattamento diverso dalla migliore terapia di supporto, o che scelgono di astenersi da trattamento radicale sotto forma di chirurgia o chemioterapia. Secondo i dati NCR, questo gruppo è composto da circa 300 pazienti all'anno. Questi pazienti possono, tuttavia, essere abbastanza in forma per sottoporsi a un breve ciclo di SABR.

Dopo aver discusso in MDT con un chirurgo, gastroenterologo, medico oncologo, radiologo, patologo e radioterapista, tutti specializzati nel trattamento del PDAC, viene presa la decisione di sospendere il trattamento radicale con chirurgia e/o chemioterapia nei pazienti fragili o anziani. Se questi pazienti sono partecipanti alla coorte PACAP, saranno seguiti e trattati secondo la pratica corrente, ovvero la migliore terapia di supporto. La successiva randomizzazione per SABR viene eseguita all'interno del sottogruppo di pazienti eleggibili per lo studio PANCOSAR. Questo sottogruppo esiste di tutti i partecipanti al PACAP con PDAC primario non metastatizzato confermato istologicamente per i quali attualmente non è disponibile alcun trattamento diverso dalla migliore terapia di supporto o che rifiutano il trattamento radicale. Nel caso in cui riscontriamo che la patologia è carente in più di sette pazienti tra i primi dieci pazienti considerati eleggibili per questo studio, verrà preso in considerazione un emendamento a questo protocollo iniziale. Verranno contattati per la partecipazione solo i pazienti randomizzati per il braccio di intervento; i pazienti randomizzati per il braccio di controllo avranno il loro follow-up secondo lo standard di cura. Dopo aver ottenuto l'IC extra, i pazienti saranno formalmente inseriti. Questo concetto è ulteriormente spiegato nella sezione 6.2.

Con tre centri di grande volume (Amsterdam UMC, Erasmus MC Cancer Institute, Rotterdam e UMC Utrecht) il numero pianificato di pazienti può essere reclutato dalla popolazione di origine definita nel periodo di tempo suggerito di 2,5 anni. Tutti gli altri centri DPCG possono partecipare al progetto, ma i pazienti sono trattati con SABR solo in questi tre centri.

Quando si calcola la dimensione del campione, si presume che a 6 mesi il 20% dei pazienti gestiti con la migliore terapia di supporto sarà vivo rispetto al 50% dei pazienti trattati con SABR. Tenendo conto del fatto che circa il 30% delle persone randomizzate per l'intervento rifiuterà il trattamento, diluisce la sopravvivenza nel braccio di intervento al 41% (0,7x50% +0,3x20%). Poiché il braccio di controllo non è informato dell'intervento, assumiamo una conformità del 100% nel braccio di controllo.

Con alfa 15% (14) e potenza 80% è richiesta una dimensione del campione di 49 pazienti per braccio di trattamento in questo studio randomizzato di Fase 2. Se tuttavia il disegno cmRCT risulta in una diluizione superiore al 20%, verrà preso in considerazione un diverso approccio di inclusione.

La stratificazione verrà eseguita per i pazienti con PDAC localizzato che rifiutano la chirurgia e la chemioterapia perché questi pazienti possono presentare una prognosi potenzialmente migliore.

L'analisi principale si baserà su tutti i pazienti randomizzati che hanno fornito il consenso informato per partecipare a questo studio. A causa del PACAP/cmRCT, spiegato in dettaglio nella sezione 6.2, dovremo randomizzare ulteriori pazienti per avere il consenso informato di 49 pazienti per il braccio di intervento. Per analizzare l'effetto del trattamento verrà eseguita un'ulteriore analisi per protocollo. Il tempo per qualsiasi evento (morte, sviluppo di metastasi o fallimento locale sebbene non sia pianificato alcun imaging specifico per lo studio) sarà calcolato dalla randomizzazione alla documentazione dell'evento di interesse. L'endpoint primario di sopravvivenza a sei mesi sarà confrontato tra i due bracci di trattamento utilizzando l'analisi log-rank e le curve di Kaplan-Meier.

Per quanto riguarda il primo endpoint secondario, il tempo alla diminuzione della QoL globale è definito come il tempo trascorso dalla randomizzazione a una diminuzione di 20 punti nella QoL globale dei pazienti, come misurato dallo stato di salute globale del questionario EORCT C30. Alla randomizzazione, lo stato di salute globale è stimato in media a 70 e prevediamo che il 50% del gruppo con le migliori cure di supporto sperimenterà una diminuzione media di 20 punti della QoL globale a 2 mesi dopo la randomizzazione. Puntiamo ad un beneficio nel tempo ad una diminuzione della QoL globale di almeno tre mesi. Il calcolo della dimensione del campione per l'analisi di questo endpoint secondario è stato calcolato su 76 pazienti in totale, utilizzando un alfa di 0,05 e una potenza dell'80%. Questa dimensione stimata del campione rientra nella dimensione del campione per l'endpoint primario (98 pazienti).

Per valutare il dolore, che è definito come un NRS ≥4 e/o l'uso di farmaci simili alla morfina; una diminuzione è definita come: 1) una diminuzione di ≥2 punti sulla scala NRS rispetto al basale, o 2) cessazione del farmaco simile alla morfina.

L'arruolamento dei pazienti dovrebbe iniziare a settembre 2020. Con almeno tre centri di grande volume coinvolti nello studio, si stima che l'arruolamento dei pazienti possa essere completato entro 2,5 anni

Comitato per il monitoraggio della sicurezza dei dati (DSMB) / Comitato per la sicurezza

Un comitato indipendente per la sicurezza e il monitoraggio dei dati (DSMB) valuterà i progressi dello studio ed esaminerà i parametri di sicurezza. Il DSMB sarà composto da un epidemiologo/statistico indipendente che ne è il presidente e da un radioterapista e chirurgo indipendente. I membri del DSMB dichiareranno eventuali conflitti di interesse. A tutti i medici coinvolti verrà chiesto ripetutamente di segnalare eventuali potenziali eventi avversi causati dal protocollo dello studio. Questi eventi avversi saranno elencati e discussi con il comitato di monitoraggio. Il comitato di sorveglianza può richiedere una relazione completa per discutere un evento avverso specifico. Una copia di questo rapporto sarà inviata al comitato etico centrale e ai medici coinvolti. Tutti i pazienti deceduti saranno valutati dal comitato per la sicurezza per causa di morte e possibili SAE correlati allo studio. Ogni morte verrà segnalata al comitato etico centrale e al comitato etico locale. Tutte le riunioni DSMB, aperte e chiuse, saranno documentate. I consigli del DSMB saranno inviati solo allo sponsor dello studio. Qualora lo sponsor decida di non attuare completamente il parere del DSMB, lo sponsor invierà il parere al METC di revisione, inclusa una nota per comprovare il motivo per cui (parte del) parere del DSMB non sarà seguito.

Altri motivi per monitorare l'efficacia potrebbero essere l'inutilità, il controllo delle ipotesi per il calcolo della dimensione del campione o se i criteri per l'interruzione anticipata sono soddisfatti.

ANALISI STATISTICA

Tutte le variabili clinico-patologiche menzionate nei criteri di inclusione saranno descritte e analizzate secondo variabili continue saranno riassunte con statistiche standard comprendenti, medie, deviazioni standard, mediane e range. Le variabili categoriali saranno riassunte con le frequenze. Se del caso, i box plot e le tabelle incrociate saranno utilizzati rispettivamente per statistiche descrittive di variabili continue e categoriali. I valori P inferiori a 0,05 saranno considerati significativi. Tutti i calcoli saranno generati dal pacchetto statistico per il software di scienze sociali (SPSS). Il calcolo del numero di pazienti che sarà necessario per affrontare il nostro endpoint primario con una potenza dell'80% e un tasso di errore di tipo I del 15% è descritto nella sezione 4.4.

Parametri di studio primari

La misura dell'esito primario dello studio sarà la sopravvivenza globale a sei mesi in entrambi i gruppi, misurata al momento della randomizzazione. Gli endpoint di sopravvivenza (sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza globale) saranno analizzati utilizzando i grafici di Kaplan Meier e il log rank test con ulteriori analisi utilizzando la modellazione dei rischi proporzionali di Cox al fine di adeguarsi alla stratificazione e alle variabili prognostiche. Tutti i dati saranno raccolti in un database elettronico protetto (Castor). I parametri di esito saranno analizzati con opportuni test statistici utilizzando il programma statistico SPSS.

Parametri dello studio secondario

I parametri di esito secondari sono la tossicità precoce e subacuta, il dolore, il Ca19.9 e il punteggio delle prestazioni entro il primo anno dopo il trattamento. Per indagare sulla tossicità precoce e subacuta, i segni e i sintomi sono classificati da 1 a 5 secondo la versione CTCAE 5.0 per ogni punto temporale successivo al trattamento. Il punteggio del dolore sarà valutato utilizzando il punteggio NRS. Un miglioramento del punteggio NRS clinicamente rilevante è definito come una diminuzione di 2 punti rispetto al basale. Inoltre, anche l'interruzione dell'uso di regimi simili alla morfina viene valutata come miglioramento. La progressione della malattia (locale e distante) viene valutata mediante scansioni TC a 3, 6 e 12 mesi nel braccio di intervento utilizzando i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST), versione 1.1.

Dopo il completamento del follow-up di tutti i pazienti, verranno descritti gli eventi avversi per fornire una panoramica della tossicità riscontrata. Verranno fornite le percentuali di incidenza per ogni tipo e grado di complicanza. Gli esiti riportati dal paziente (QoL) verranno valutati utilizzando i questionari EORTC-QoL C30, Pancreatic Cancer module QLQ PAN26. L'analisi della qualità della vita dei pazienti inclusi nello studio sarà inclusa come uno dei principali obiettivi di questo studio. I pazienti che completano i questionari sulla qualità della vita al basale e almeno una volta durante il follow-up possono essere inclusi nell'analisi. La valutazione del tempo alla diminuzione della QoL globale è definita come il tempo dalla randomizzazione a una diminuzione di 20 punti nella QoL globale dei pazienti, come misurato dallo stato di salute globale del questionario EORCT C30.

Analisi intermedia (se applicabile)

Dopo l'inclusione di metà dei pazienti verrà eseguita un'analisi ad interim come descritto nei paragrafi 4.4, 7.3 e 7.5.