Stereotaktische Strahlentherapie vs. beste unterstützende Pflege bei ungeeigneten Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs (PANCOSAR)

Bei dieser Studie handelt es sich um eine prospektive multizentrische, randomisierte, kontrollierte Studie gemäß dem „Cohort Multiple Randomized Controlled Trial (cmRCT)“-Design. Diese Studie wird in die bestehende prospektive beobachtende PACAP-Kohorte (das Dutch Pancreatic Cancer Project; PACAP) eingebettet, an der alle 48 Zentren der Dutch Pancreatic Cancer Group (DPCG) teilnehmen. PACAP-Teilnehmer haben ihre Einverständniserklärung zur Randomisierung in cmRCTs abgegeben. Patienten, die randomisiert dem Interventionsarm zugeteilt werden, werden um eine Einverständniserklärung gebeten. Patienten, die im Kontrollarm randomisiert werden, werden nicht angesprochen, da sie bereits ihre Einverständniserklärung abgegeben haben(12).

PACAP(13) ist ein landesweites Registrierungsergebnisprojekt, zu dem das niederländische Pankreaskrebs-Audit, ein landesweites Expertengremium und die niederländische Pankreas-Biobank (PancreasParel) gehören. Die PACAP-Kohorte ist nach dem cmRCT-Design (Cohort Multiple Randomised Controlled Trial) konzipiert, d. h. eine große Beobachtungskohorte von Patienten, die als Einrichtung für mehrere Studien genutzt werden kann. Die Teilnehmer der PACAP-Kohorte haben eine allgemeine Einverständniserklärung zur Erhebung spezifischer Daten zu Demografie, Lebensqualität sowie klinischen, labortechnischen und radiologischen Befunden während der Nachuntersuchung nach der Randomisierung abgegeben.

Um zu untersuchen, ob SABR tumorbedingte Symptome wie Schmerzen lindert, die Lebensqualität verbessert und das Überleben im Vergleich zur besten unterstützenden Behandlung verlängert, wird eine Randomisierung bei PACAP-Teilnehmern mit primär pathologisch nachgewiesenem, nicht metastasiertem PC durchgeführt, für die derzeit keine Behandlung verfügbar ist außer der Palliativversorgung, oder diejenigen, die sich dafür entscheiden, auf eine radikale Behandlung zu verzichten.

Bevölkerung (Basis)

In der aktuellen klinischen Praxis gibt es nach wie vor eine beträchtliche Gruppe von Patienten mit nicht metastasiertem PDAC, die aufgrund beeinträchtigter physiologischer Reserven und/oder Komorbiditäten medizinisch inoperabel sind, für die derzeit keine andere Behandlung als die beste unterstützende Behandlung verfügbar ist oder die sich dafür entscheiden, darauf zu verzichten radikale Behandlung in Form einer Operation oder Chemotherapie. Laut NCR-Daten besteht diese Gruppe aus etwa 300 Patienten pro Jahr. Diese Patienten sind jedoch möglicherweise fit genug, um sich einer kurzen SABR-Behandlung zu unterziehen.

Nach einem Gespräch im MDT mit einem Chirurgen, Gastroenterologen, medizinischen Onkologen, Radiologen, Pathologen und Radioonkologen, die alle auf die Behandlung von PDAC spezialisiert sind, wird bei gebrechlichen oder älteren Patienten die Entscheidung getroffen, eine radikale Behandlung mit Operation und/oder Chemotherapie zu unterlassen. Wenn diese Patienten Teilnehmer der PACAP-Kohorte sind, werden sie gemäß der aktuellen Praxis, d. h. der besten unterstützenden Pflege, betreut und behandelt. Die anschließende Randomisierung für SABR erfolgt innerhalb der Untergruppe der für die PANCOSAR-Studie in Frage kommenden Patienten. Diese Untergruppe besteht aus allen PACAP-Teilnehmern mit histologisch bestätigtem primärem, nicht metastasiertem PDAC, für die derzeit keine andere Behandlung als die beste unterstützende Behandlung verfügbar ist oder die eine radikale Behandlung ablehnen. Falls wir feststellen, dass bei mehr als sieben der ersten zehn Patienten, die für diese Studie in Frage kamen, eine Pathologie fehlt, wird eine Änderung dieses ursprünglichen Protokolls in Betracht gezogen. Nur Patienten, die für den Interventionsarm randomisiert wurden, werden zur Teilnahme angesprochen; Patienten, die für den Kontrollarm randomisiert wurden, werden gemäß dem Pflegestandard nachuntersucht. Nachdem die zusätzliche IC erhalten wurde, werden die Patienten offiziell aufgenommen. Dieses Konzept wird in Abschnitt 6.2 näher erläutert.

Mit drei großvolumigen Zentren (Amsterdam UMC, Erasmus MC Cancer Institute, Rotterdam und UMC Utrecht) kann die geplante Anzahl von Patienten aus der definierten Quellpopulation im vorgeschlagenen Zeitraum von 2,5 Jahren rekrutiert werden. Alle anderen DPCG-Zentren können an dem Projekt teilnehmen, Patienten werden jedoch nur in diesen drei Zentren mit SABR behandelt.

Bei der Berechnung der Stichprobengröße wird davon ausgegangen, dass nach 6 Monaten 20 % der Patienten, die mit bester unterstützender Pflege behandelt werden, am Leben sind, gegenüber 50 % der Patienten, die mit SABR behandelt werden. Berücksichtigt man, dass schätzungsweise 30 % der für die Intervention randomisierten Personen eine Behandlung ablehnen, verringert sich die Überlebensrate im Interventionsarm auf 41 % (0,7 x 50 % + 0,3 x 20 %). Da der Kontrollarm nicht über den Eingriff informiert ist, gehen wir im Kontrollarm von einer 100-prozentigen Compliance aus.

Mit Alpha 15 % (14) und Power 80 % ist in dieser randomisierten Phase-2-Studie eine Stichprobengröße von 49 Patienten pro Behandlungsarm erforderlich. Wenn das cmRCT-Design jedoch zu einer Verdünnung von mehr als 20 % führt, wird ein anderer Einschlussansatz in Betracht gezogen.

Eine Stratifizierung wird für Patienten mit lokalisiertem PDAC durchgeführt, die eine Operation und Chemotherapie ablehnen, da diese Patienten möglicherweise eine potenziell bessere Prognose haben.

Die Hauptanalyse basiert auf allen randomisierten Patienten, die ihre Einwilligung zur Teilnahme an dieser Studie gegeben haben. Aufgrund des PACAP/cmRCT, das in Abschnitt 6.2 ausführlich erläutert wird, müssen wir zusätzliche Patienten randomisieren, um eine Einverständniserklärung von 49 Patienten für den Interventionsarm zu erhalten. Um den Behandlungseffekt zu analysieren, wird eine zusätzliche Protokollanalyse durchgeführt. Die Zeit bis zu jedem Ereignis (Tod, Entwicklung von Metastasen oder lokales Versagen, obwohl keine studienspezifische Bildgebung geplant ist) wird von der Randomisierung bis zur Dokumentation des interessierenden Ereignisses berechnet. Der primäre Endpunkt des Überlebens nach sechs Monaten wird zwischen beiden Behandlungsarmen mithilfe einer Log-Rank-Analyse und Kaplan-Meier-Kurven verglichen.

Im Hinblick auf den ersten sekundären Endpunkt ist die Zeit bis zur Verringerung der globalen Lebensqualität definiert als die Zeit seit der Randomisierung zu einer Verringerung der globalen Lebensqualität von Patienten um 20 Punkte, gemessen anhand des globalen Gesundheitsstatus des EORCT C30-Fragebogens. Bei der Randomisierung wird der globale Gesundheitszustand auf durchschnittlich 70 geschätzt, und wir gehen davon aus, dass 50 % der Gruppe mit der besten unterstützenden Pflege zwei Monate nach der Randomisierung einen durchschnittlichen Rückgang der globalen Lebensqualität um 20 Punkte verzeichnen werden. Wir streben einen zeitlichen Nutzen bis zu einem Rückgang der globalen Lebensqualität um mindestens drei Monate an. Die Berechnung der Stichprobengröße für die Analyse dieses sekundären Endpunkts wurde bei insgesamt 76 Patienten unter Verwendung eines Alpha von 0,05 und einer Trennschärfe von 80 % berechnet. Diese geschätzte Stichprobengröße liegt innerhalb der Stichprobengröße für den primären Endpunkt (98 Patienten).

Zur Beurteilung von Schmerzen, die definiert sind als ein NRS ≥4 und/oder die Einnahme von morphinähnlichen Medikamenten; Eine Abnahme ist definiert als: 1) eine Abnahme um ≥2 Punkte auf der NRS-Skala im Vergleich zum Ausgangswert oder 2) Absetzen morphinähnlicher Medikamente.

Die Patientenrekrutierung wird voraussichtlich im September 2020 beginnen. Da an der Studie mindestens drei großvolumige Zentren beteiligt sind, wird geschätzt, dass die Patientenrekrutierung innerhalb von 2,5 Jahren abgeschlossen sein kann

Data Safety Monitoring Board (DSMB) / Sicherheitsausschuss

Ein unabhängiges Datensicherheits- und Überwachungskomitee (DSMB) wird den Fortschritt der Studie bewerten und Sicherheitsparameter untersuchen. Das DSMB besteht aus einem unabhängigen Epidemiologen/Statistiker, der den Vorsitz innehat, sowie einem unabhängigen Radioonkologen und Chirurgen. Die Mitglieder des DSMB werden mögliche Interessenkonflikte offenlegen. Alle beteiligten Ärzte werden wiederholt gebeten, alle potenziellen Nebenwirkungen zu melden, die durch das Studienprotokoll verursacht werden. Diese UEs werden aufgelistet und mit dem Überwachungsausschuss besprochen. Der Überwachungsausschuss kann einen vollständigen Bericht anfordern, um ein bestimmtes UE zu besprechen. Eine Kopie dieses Berichts wird an die zentrale Ethikkommission und an die beteiligten Ärzte gesendet. Alle verstorbenen Patienten werden vom Sicherheitsausschuss auf Todesursache und mögliche studienbedingte SUEs untersucht. Jeder Todesfall wird der zentralen Ethikkommission und der örtlichen Ethikkommission gemeldet. Alle offenen und geschlossenen DSMB-Sitzungen werden dokumentiert. Die Ratschläge des DSMB werden nur an den Sponsor der Studie gesendet. Sollte sich der Sponsor dafür entscheiden, den Rat des DSMB nicht vollständig umzusetzen, sendet er den Rat an das überprüfende METC, einschließlich einer Begründung, warum (ein Teil) des Ratschlags des DSMB nicht befolgt wird.

Weitere Gründe für die Überwachung der Wirksamkeit könnten Sinnlosigkeit, die Überprüfung der Annahmen zur Berechnung der Stichprobengröße oder die Erfüllung der Kriterien für einen vorzeitigen Abbruch sein.

STATISTISCHE ANALYSE

Alle in den Einschlusskriterien genannten klinisch-pathologischen Variablen werden anhand kontinuierlicher Variablen beschrieben und analysiert und mit Standardstatistiken zusammengefasst, einschließlich Mittelwerten, Standardabweichungen, Medianwerten und Bereichen. Kategoriale Variablen werden mit Häufigkeiten zusammengefasst. Gegebenenfalls werden Boxplots und Kreuztabellen für die deskriptive Statistik kontinuierlicher bzw. kategorialer Variablen verwendet. P-Werte unter 0,05 gelten als signifikant. Alle Berechnungen werden mit dem Statistikpaket für sozialwissenschaftliche Software (SPSS) erstellt. Die Berechnung der Anzahl der Patienten, die benötigt werden, um unseren primären Endpunkt mit einer Trennschärfe von 80 % und einer Typ-I-Fehlerrate von 15 % zu erreichen, wird in Abschnitt 4.4 beschrieben.

Primäre Studienparameter

Das primäre Ergebnismaß der Studie wird das Gesamtüberleben nach sechs Monaten in beiden Gruppen sein, gemessen zum Zeitpunkt der Randomisierung. Überlebensendpunkte (krankheitsfreies Überleben und Gesamtüberleben) werden mithilfe von Kaplan-Meier-Diagrammen und Log-Rank-Tests mit zusätzlichen Analysen unter Verwendung der Cox-Proportional-Hazards-Modellierung analysiert, um Stratifizierung und prognostische Variablen anzupassen. Alle Daten werden in einer gesicherten elektronischen Datenbank (Castor) gesammelt. Die Ergebnisparameter werden mit geeigneten statistischen Tests unter Verwendung des Statistikprogramms SPSS analysiert.

Sekundäre Studienparameter

Sekundäre Ergebnisparameter sind sowohl frühe als auch subakute Toxizität, Schmerzen, Ca19,9 und Leistungsbewertung innerhalb des ersten Jahres nach der Behandlung. Um die frühe und subakute Toxizität zu untersuchen, werden die Anzeichen und Symptome für jeden Zeitpunkt nach der Behandlung gemäß CTCAE Version 5.0 von 1 bis 5 bewertet. Der Schmerzscore wird anhand des NRS-Scores bewertet. Eine klinisch relevante Verbesserung des NRS-Scores ist als Rückgang um 2 Punkte gegenüber dem Ausgangswert definiert. Darüber hinaus wird auch der Wegfall der Anwendung morphinähnlicher Therapien als Verbesserung gewertet. Das Fortschreiten der Krankheit (lokal und entfernt) wird anhand von CT-Scans nach 3, 6 und 12 Monaten im Interventionsarm anhand der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), Version 1.1, beurteilt.

Nach Abschluss der Nachsorge aller Patienten werden unerwünschte Ereignisse beschrieben, um einen Überblick über die aufgetretene Toxizität zu geben. Für jede Art und jeden Grad der Komplikation werden Prozentsätze der Inzidenz angegeben. Die vom Patienten gemeldeten Ergebnisse (QoL) werden mithilfe der Fragebögen EORTC-QoL C30, Bauchspeicheldrüsenkrebsmodul QLQ PAN26 bewertet. Eines der Hauptziele dieser Studie ist die Analyse der Lebensqualität der in die Studie einbezogenen Patienten. Patienten, die die Fragebögen zur Lebensqualität zu Studienbeginn und mindestens einmal während der Nachuntersuchung ausfüllen, können in die Analyse einbezogen werden. Die Bewertung der Zeit bis zur Verringerung der globalen Lebensqualität ist definiert als die Zeit seit der Randomisierung bis zu einer Verringerung der globalen Lebensqualität von Patienten um 20 Punkte, gemessen anhand des globalen Gesundheitsstatus des EORCT C30-Fragebogens.

Zwischenanalyse (falls zutreffend)

Nach Einschluss der Hälfte der Patienten wird eine Zwischenanalyse durchgeführt, wie in Abschnitt 4.4, 7.3 und 7.5 beschrieben.