Stereotactische radiotherapie versus beste ondersteunende zorg bij ongeschikte alvleesklierkankerpatiënten (PANCOSAR)

Deze studie is een prospectieve multicenter gerandomiseerde gecontroleerde studie volgens het 'cohort multiple randomised controlled trial (cmRCT)'-design. Deze studie zal worden ingebed in het bestaande prospectieve observationele PACAP-cohort (het Dutch Pancreatic Cancer Project; PACAP), waaraan alle 48 centra van de Dutch Pancreatic Cancer Group (DPCG) deelnemen. PACAP-deelnemers hebben geïnformeerde toestemming gegeven om gerandomiseerd te worden in cmRCT's. Patiënten die gerandomiseerd zijn naar de interventionele arm zullen worden benaderd voor geïnformeerde toestemming. Patiënten die gerandomiseerd zijn in de controlearm zullen niet worden benaderd aangezien zij reeds geïnformeerde toestemming hebben gegeven(12) .

PACAP(13) is een landelijk registratie-uitkomstproject met onder meer de Audit Alvleesklierkanker, een landelijk Expertpanel en de Nederlandse Pancreas Biobank (PancreasParel). Het PACAP-cohort is ontworpen volgens het cohort multiple randomized controlled trial (cmRCT) design, wat een groot observationeel cohort van patiënten betekent, dat kan worden gebruikt als een faciliteit voor meerdere onderzoeken. Deelnemers aan het PACAP-cohort hebben algemene geïnformeerde toestemming gegeven voor het verzamelen van specifieke gegevens over demografische gegevens, kwaliteit van leven en klinische, laboratorium- en radiologische bevindingen tijdens de follow-up na randomisatie.

Om te onderzoeken of SABR tumorgerelateerde symptomen zoals pijn verlicht, de kwaliteit van leven verbetert en de overleving verlengt in vergelijking met de beste ondersteunende zorg, wordt randomisatie uitgevoerd bij PACAP-deelnemers met primair pathologisch bewezen niet-gemetastaseerde pc voor wie momenteel geen behandeling beschikbaar is andere dan palliatieve zorg, of degenen die ervoor kiezen om af te zien van radicale behandeling.

Bevolking (basis)

In de huidige klinische praktijk blijft er een substantiële groep patiënten met niet-gemetastaseerde PDAC die medisch niet te opereren is op basis van een gecompromitteerde fysiologische reserve en/of comorbiditeiten, voor wie momenteel geen andere behandeling beschikbaar is dan de beste ondersteunende zorg, of die ervoor kiezen af ​​te zien van radicale behandeling in de vorm van chirurgie of chemotherapie. Volgens gegevens van NCR bestaat deze groep uit ongeveer 300 patiënten per jaar. Deze patiënten kunnen echter fit genoeg zijn om een ​​korte SABR-kuur te ondergaan.

Na overleg in de MDT met een chirurg, MDL-arts, medisch-oncoloog, radioloog, patholoog en radiotherapeut-oncoloog, allen gespecialiseerd in de behandeling van PDAC, wordt bij kwetsbare of oudere patiënten besloten om radicale behandeling met chirurgie en/of chemotherapie achterwege te laten. Als deze patiënten deelnemen aan het PACAP-cohort, zullen ze worden gevolgd en behandeld volgens de huidige praktijk, d.w.z. beste ondersteunende zorg. Daaropvolgende randomisatie voor SABR wordt uitgevoerd binnen de subgroep van patiënten die in aanmerking komen voor de PANCOSAR-studie. Deze subgroep bestaat uit alle PACAP-deelnemers met histologisch bevestigde primaire niet-gemetastaseerde PDAC voor wie op dit moment geen andere behandeling beschikbaar is dan de beste ondersteunende zorg, of die radicale behandeling weigeren. Indien we vaststellen dat pathologie ontbreekt bij meer dan zeven patiënten van de eerste tien patiënten die geacht werden in aanmerking te komen voor deze studie, zal een wijziging van dit initiële protocol worden overwogen. Alleen patiënten gerandomiseerd voor de interventie-arm worden benaderd voor deelname; patiënten die gerandomiseerd zijn voor de controle-arm zullen hun follow-up krijgen volgens de zorgstandaard. Na het verkrijgen van de extra IC worden patiënten formeel opgenomen. Dit concept wordt verder toegelicht in paragraaf 6.2.

Met drie grote volumecentra (Amsterdam UMC, Erasmus MC Kanker Instituut, Rotterdam en UMC Utrecht) kan het geplande aantal patiënten uit de gedefinieerde bronpopulatie worden geworven in de voorgestelde periode van 2,5 jaar. Alle andere DPCG-centra kunnen deelnemen aan het project, maar patiënten worden alleen in deze drie centra met SABR behandeld.

Bij het berekenen van de steekproefomvang is de aanname dat na 6 maanden 20% van de patiënten die met de beste ondersteunende zorg worden behandeld, nog in leven is versus 50% van de patiënten die met SABR worden behandeld. Rekening houdend met het feit dat naar schatting 30% van de mensen die gerandomiseerd zijn voor de interventie behandeling zullen weigeren, verwatert de overleving in de interventiearm tot 41% (0,7x50% +0,3x20%). Aangezien de controle-arm niet op de hoogte is van de interventie, gaan we uit van 100% naleving in de controle-arm.

Met alfa 15% (14) en power 80% is een steekproefomvang van 49 patiënten per behandelingsarm vereist in deze gerandomiseerde fase 2-studie. Als het cmRCT-ontwerp echter resulteert in een verdunning van meer dan 20%, zal een andere benadering van opname worden overwogen.

Stratificatie zal worden uitgevoerd voor patiënten met gelokaliseerde PDAC die chirurgie en chemotherapie weigeren omdat deze patiënten een mogelijk betere prognose kunnen hebben.

De hoofdanalyse zal gebaseerd zijn op alle gerandomiseerde patiënten die geïnformeerde toestemming hebben gegeven voor deelname aan deze studie. Vanwege de PACAP/cmRCT die in detail wordt uitgelegd in paragraaf 6.2, zullen we extra patiënten moeten randomiseren om geïnformeerde toestemming van 49 patiënten te krijgen voor de interventie-arm. Om het effect van de behandeling te analyseren, zal er een extra analyse per protocol worden uitgevoerd. De tijd tot elk voorval (overlijden, ontwikkeling van metastasen of lokaal falen hoewel er geen studiespecifieke beeldvorming is gepland) wordt berekend vanaf randomisatie tot de documentatie van het voorval van belang. Het primaire eindpunt van overleving na zes maanden zal worden vergeleken tussen beide behandelingsarmen met behulp van log-rankanalyse en Kaplan-Meier-curven.

Met betrekking tot het eerste secundaire eindpunt wordt de tijd tot een afname van de globale kwaliteit van leven gedefinieerd als de tijd sinds randomisatie tot een afname van 20 punten in de globale kwaliteit van leven van patiënten, zoals gemeten door de EORCT C30-vragenlijst over de globale gezondheidsstatus. Bij randomisatie wordt de wereldwijde gezondheidsstatus geschat op gemiddeld 70, en we verwachten dat 50% van de groep met de beste ondersteunende zorg gemiddeld 20 punten in de wereldwijde kwaliteit van leven zal afnemen 2 maanden na randomisatie. We streven naar een winst op tijd tot een afname van de wereldwijde kwaliteit van leven van ten minste drie maanden. De berekening van de steekproefomvang voor de analyse van dit secundaire eindpunt werd berekend op 76 patiënten in totaal, met een alfa van 0,05 en een vermogen van 80%. Deze geschatte steekproefomvang valt binnen de steekproefomvang voor het primaire eindpunt (98 patiënten).

Om pijn te beoordelen, gedefinieerd als het hebben van een NRS ≥4 en/of het gebruik van morfine-achtige medicatie; een afname wordt gedefinieerd als: 1) een afname van ≥2 punten op de NRS-schaal ten opzichte van de uitgangswaarde, of 2) stopzetting van morfine-achtige medicatie.

De patiëntenopbouw start naar verwachting in september 2020. Met ten minste drie centra met een groot volume die bij het onderzoek betrokken zijn, wordt geschat dat de opbouw van patiënten binnen 2,5 jaar kan worden voltooid

Data Safety Monitoring Board (DSMB) / Veiligheidscommissie

Een onafhankelijke dataveiligheids- en monitoringcommissie (DSMB) zal de voortgang van het onderzoek evalueren en de veiligheidsparameters onderzoeken. De DSMB zal bestaan ​​uit een onafhankelijke epidemioloog/statisticus die voorzitter is en een onafhankelijke radiotherapeut-oncoloog en chirurg. De leden van de DSMB melden mogelijke belangenverstrengeling. Alle betrokken artsen zullen herhaaldelijk worden gevraagd om eventuele bijwerkingen veroorzaakt door het onderzoeksprotocol te melden. Deze AE's worden geïnventariseerd en besproken met de begeleidingscommissie. De begeleidingscommissie kan om een ​​volledig rapport vragen om een ​​specifiek ML te bespreken. Een kopie van dit rapport wordt naar de centrale ethische commissie en naar de betrokken artsen gestuurd. Alle overleden patiënten zullen door de veiligheidscommissie worden beoordeeld op doodsoorzaak en mogelijke studiegerelateerde SAE's. Elk overlijden wordt gemeld aan de centrale ethische commissie en de lokale ethische commissie. Alle DSMB-vergaderingen, open en gesloten, worden gedocumenteerd. De adviezen van de DSMB worden alleen naar de sponsor van de studie gestuurd. Mocht de sponsor besluiten het advies van de DSMB niet volledig uit te voeren, dan stuurt de sponsor het advies naar de beoordelende METC, inclusief een onderbouwing waarom (een deel van) het advies van de DSMB niet wordt opgevolgd.

Andere redenen voor het monitoren van de werkzaamheid kunnen futiliteit zijn, het controleren van de aannames voor de berekening van de steekproefomvang of het voldoen aan de criteria voor vroegtijdig stoppen.

STATISTISCHE ANALYSE

Alle klinisch-pathologische variabelen die in de inclusiecriteria worden genoemd, worden beschreven en geanalyseerd op basis van continue variabelen die worden samengevat met standaardstatistieken, waaronder gemiddelden, standaarddeviaties, medianen en bereiken. Categorische variabelen worden samengevat met frequenties. Indien van toepassing zullen boxplots en kruistabellen worden gebruikt voor beschrijvende statistieken van respectievelijk continue en categorische variabelen. P-waarden onder 0,05 worden als significant beschouwd. Alle berekeningen worden gegenereerd door een statistisch pakket voor software voor sociale wetenschappen (SPSS). De berekening van het aantal patiënten dat nodig zal zijn om ons primaire eindpunt aan te pakken met een power van 80% en een type I-foutpercentage van 15% wordt beschreven in paragraaf 4.4.

Primaire onderzoeksparameter(s)

De primaire uitkomstmaat van de studie is de totale overleving na zes maanden in beide groepen, gemeten op het moment van randomisatie. Overlevingseindpunten (ziektevrije overleving en algehele overleving) zullen worden geanalyseerd met behulp van Kaplan Meier-plots en log-ranktest met aanvullende analyses met behulp van Cox-modellering van proportionele risico's om te corrigeren voor stratificatie en prognostische variabelen. Alle gegevens worden verzameld in een beveiligde elektronische database (Castor). De uitkomstparameters worden geanalyseerd met geschikte statistische tests met behulp van het statistische programma SPSS.

Secundaire onderzoeksparameter(s)

Secundaire uitkomstmaten zijn zowel vroege als subacute toxiciteit, pijn, Ca19.9 en prestatiescore binnen het eerste jaar na behandeling. Om vroege en subacute toxiciteit te onderzoeken, worden tekenen en symptomen gerangschikt van 1 tot 5 volgens de CTCAE versie 5.0 voor elk tijdstip na de behandeling. De pijnscore wordt beoordeeld aan de hand van de NRS-score. Een klinisch relevante verbetering van de NRS-score wordt gedefinieerd als een afname van 2 punten ten opzichte van de uitgangswaarde. Daarnaast wordt ook het vervallen van het gebruik van morfine-achtige regimes als verbetering gescoord. Progressie van de ziekte (lokaal en op afstand) wordt beoordeeld met behulp van CT-scans na 3, 6 en 12 maanden in de interventie-arm met behulp van de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), versie 1.1.

Na voltooiing van de follow-up van alle patiënten zullen bijwerkingen worden beschreven om een ​​overzicht te geven van de ondervonden toxiciteit. Voor elk type en elke graad van complicatie worden incidentiepercentages gegeven. De door de patiënt gerapporteerde uitkomsten (QoL) worden gescoord met behulp van de EORTC-QoL C30, Pancreatic Cancer module QLQ PAN26-vragenlijsten. Een analyse van de levenskwaliteit van de patiënten die deelnemen aan de studie zal worden opgenomen als een van de belangrijkste doelstellingen van deze studie. Patiënten die de vragenlijsten over de kwaliteit van leven bij aanvang en ten minste één keer tijdens de follow-up hebben ingevuld, kunnen in de analyse worden opgenomen. De evaluatie van de tijd tot een verminderde globale kwaliteit van leven wordt gedefinieerd als de tijd sinds randomisatie tot een daling van 20 punten in de globale kwaliteit van leven van patiënten, zoals gemeten door de EORCT C30-vragenlijst over de globale gezondheidsstatus.

Tussentijdse analyse (indien van toepassing)

Na inclusie van de helft van de patiënten wordt een tussentijdse analyse uitgevoerd zoals beschreven in paragraaf 4.4, 7.3 en 7.5.