Radioterapia stereotaktyczna a najlepsza opieka podtrzymująca u niesprawnych pacjentów z rakiem trzustki (PANCOSAR)

Niniejsze badanie jest prospektywnym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem kontrolowanym zgodnie z projektem „kohortowego wielokrotnego randomizowanego badania kontrolowanego (cmRCT)”. Badanie to zostanie zagnieżdżone w istniejącej prospektywnej kohorcie obserwacyjnej PACAP (Holenderski projekt raka trzustki; PACAP), w której uczestniczą wszystkie 48 ośrodków Holenderskiej Grupy ds. Raka Trzustki (DPCG). Uczestnicy PACAP wyrazili świadomą zgodę na randomizację w cmRCT. Pacjenci przydzieleni losowo do ramienia interwencyjnego zostaną poproszeni o wyrażenie świadomej zgody. Pacjenci przydzieleni losowo do grupy kontrolnej nie będą kontaktowani, ponieważ wyrazili już świadomą zgodę(12).

PACAP(13) to ogólnokrajowy projekt wyników rejestracji, obejmujący holenderski audyt raka trzustki, ogólnokrajowy panel ekspertów i holenderski biobank trzustki (PancreasParel). Kohorta PACAP została zaprojektowana zgodnie z projektem kohortowego wielokrotnego randomizowanego badania kontrolowanego (cmRCT), co oznacza dużą obserwacyjną kohortę pacjentów, którą można wykorzystać jako obiekt do wielu badań. Uczestnicy kohorty PACAP wyrazili ogólną świadomą zgodę na gromadzenie określonych danych demograficznych, jakości życia oraz wyników klinicznych, laboratoryjnych i radiologicznych podczas obserwacji po randomizacji.

Aby zbadać, czy SABR łagodzi objawy związane z nowotworem, takie jak ból, poprawia jakość życia i przedłuża przeżycie w porównaniu z najlepszym leczeniem podtrzymującym, przeprowadza się randomizację wśród uczestników PACAP z pierwotną patologią raka bez przerzutów, dla których obecnie nie jest dostępne żadne leczenie innych niż opieka paliatywna lub którzy decydują się na rezygnację z leczenia radykalnego.

Populacja (baza)

W obecnej praktyce klinicznej pozostaje znaczna grupa pacjentów z PDAC bez przerzutów, którzy są medycznie nieoperacyjni z powodu upośledzonej rezerwy fizjologicznej i/lub chorób współistniejących, dla których obecnie nie jest dostępne żadne inne leczenie niż najlepsze leczenie podtrzymujące, lub którzy decydują się na powstrzymanie się od radykalne leczenie w postaci operacji lub chemioterapii. Według danych KRN grupa ta liczy około 300 pacjentów rocznie. Ci pacjenci mogą jednak być na tyle sprawni, aby przejść krótki kurs SABR.

Po dyskusji w MDT z chirurgiem, gastroenterologiem, onkologiem, radiologiem, patologiem i radioterapeutą, specjalizującymi się w leczeniu PDAC, u pacjentów słabych lub w podeszłym wieku podejmowana jest decyzja o wstrzymaniu radykalnego leczenia chirurgicznego i/lub chemioterapii. Jeśli ci pacjenci są uczestnikami kohorty PACAP, będą obserwowani i leczeni zgodnie z obecną praktyką, tj. najlepszą opieką podtrzymującą. Następna randomizacja pod kątem SABR jest przeprowadzana w podgrupie pacjentów kwalifikujących się do badania PANCOSAR. Ta podgrupa obejmuje wszystkich uczestników PACAP z potwierdzonym histologicznie pierwotnym PDAC bez przerzutów, dla których obecnie nie jest dostępne żadne inne leczenie niż najlepsze leczenie podtrzymujące lub którzy odmawiają leczenia radykalnego. W przypadku stwierdzenia braku patologii u więcej niż siedmiu pacjentów spośród pierwszych dziesięciu pacjentów, którzy zostali uznani za kwalifikujących się do tego badania, zostanie rozważona poprawka do tego wstępnego protokołu. Tylko pacjenci przydzieleni losowo do grupy interwencyjnej zostaną zaproszeni do udziału; pacjenci przydzieleni losowo do ramienia kontrolnego będą poddani obserwacji zgodnie ze standardem opieki. Po uzyskaniu dodatkowego IC pacjenci zostaną formalnie włączeni. Koncepcja ta została dokładniej wyjaśniona w sekcji 6.2.

Dzięki trzem dużym ośrodkom (Amsterdam UMC, Erasmus MC Cancer Institute, Rotterdam i UMC Utrecht) planowana liczba pacjentów może zostać zrekrutowana z określonej populacji źródłowej w sugerowanym okresie 2,5 roku. Wszystkie inne ośrodki DPCG mogą uczestniczyć w projekcie, ale pacjenci są leczeni SABR tylko w tych trzech ośrodkach.

Podczas obliczania wielkości próby przyjęto założenie, że po 6 miesiącach 20% pacjentów leczonych najlepszym leczeniem podtrzymującym będzie żyło w porównaniu z 50% pacjentów leczonych SABR. Biorąc pod uwagę, że szacunkowo 30% osób zrandomizowanych do interwencji odmówi leczenia, zmniejsza przeżycie w ramieniu interwencji do 41% (0,7x50% + 0,3x20%). Ponieważ grupa kontrolna nie jest informowana o interwencji, zakładamy 100% zgodność w grupie kontrolnej.

Przy alfa 15% (14) i mocy 80% w tym randomizowanym badaniu fazy 2 wymagana jest próba 49 pacjentów na ramię leczenia. Jeśli jednak projekt cmRCT da w wyniku rozcieńczenie powyżej 20%, rozważone zostanie inne podejście do włączenia.

Stratyfikacja zostanie przeprowadzona u pacjentów z zlokalizowanym PDAC, którzy odmówią operacji i chemioterapii, ponieważ u tych pacjentów mogą występować potencjalnie lepsze rokowania.

Główna analiza będzie oparta na wszystkich randomizowanych pacjentach, którzy wyrazili świadomą zgodę na udział w tym badaniu. Ze względu na PACAP/cmRCT, który jest szczegółowo wyjaśniony w części 6.2, będziemy musieli zrandomizować dodatkowych pacjentów, aby uzyskać świadomą zgodę 49 pacjentów na grupę interwencyjną. W celu przeanalizowania efektu leczenia zostanie przeprowadzona dodatkowa analiza według protokołu. Czas do wystąpienia dowolnego zdarzenia (zgonu, rozwoju przerzutów lub niepowodzenia miejscowego, chociaż nie planuje się obrazowania konkretnego badania) zostanie obliczony na podstawie randomizacji do dokumentacji zdarzenia będącego przedmiotem zainteresowania. Pierwszorzędowy punkt końcowy przeżycia po sześciu miesiącach zostanie porównany między obydwoma ramionami leczenia przy użyciu analizy log-rank i krzywych Kaplana-Meiera.

W odniesieniu do pierwszego drugorzędowego punktu końcowego czas do obniżenia globalnej QoL definiuje się jako czas od randomizacji do obniżenia o 20 punktów globalnej QoL pacjentów, mierzonej za pomocą kwestionariusza EORCT C30 globalnego stanu zdrowia. W momencie randomizacji ogólny stan zdrowia szacuje się na średnio 70 i przewidujemy, że 50% grupy z najlepszą opieką wspomagającą odczuje średnio 20-punktowy spadek globalnej jakości życia po 2 miesiącach od randomizacji. Naszym celem jest osiągnięcie korzyści w czasie do obniżenia globalnej QoL o co najmniej trzy miesiące. Liczebność próby do analizy tego drugorzędowego punktu końcowego obliczono łącznie na 76 pacjentach, stosując alfa 0,05 i moc 80%. Ta szacowana wielkość próby mieści się w wielkości próby dla pierwszorzędowego punktu końcowego (98 pacjentów).

W celu oceny bólu, który definiuje się jako mający NRS ≥4 i/lub stosowanie leków podobnych do morfiny; spadek definiuje się jako: 1) spadek o ≥2 punkty w skali NRS w stosunku do stanu wyjściowego lub 2) odstawienie leków morfinopodobnych.

Oczekuje się, że nabór pacjentów rozpocznie się we wrześniu 2020 r. Szacuje się, że przy co najmniej trzech dużych ośrodkach zaangażowanych w badanie, gromadzenie pacjentów może zostać zakończone w ciągu 2,5 roku

Rada Monitorowania Bezpieczeństwa Danych (DSMB) / Komitet ds. Bezpieczeństwa

Niezależny komitet ds. bezpieczeństwa i monitorowania danych (DSMB) oceni postęp badań i zbada parametry bezpieczeństwa. DSMB będzie składać się z niezależnego epidemiologa/statystyka będącego przewodniczącym oraz niezależnego radiologa onkologa i chirurga. Członkowie DSMB zgłoszą ewentualne konflikty interesów. Wszyscy zaangażowani lekarze będą wielokrotnie proszeni o zgłaszanie wszelkich potencjalnych zdarzeń niepożądanych spowodowanych protokołem badania. Te zdarzenia niepożądane zostaną wymienione i omówione z komitetem monitorującym. Komitet monitorujący może poprosić o pełny raport w celu omówienia konkretnego zdarzenia niepożądanego. Kopia tego raportu zostanie przesłana do centralnej rady etycznej i zaangażowanych lekarzy. Wszyscy zmarli pacjenci zostaną ocenieni przez komisję ds. bezpieczeństwa pod kątem przyczyny zgonu i ewentualnych SAE związanych z badaniem. Każda śmierć zostanie zgłoszona centralnej komisji etyki i lokalnej komisji etyki. Wszystkie spotkania DSMB, otwarte i zamknięte, będą dokumentowane. Porady DSMB zostaną przesłane wyłącznie do sponsora badania. Jeżeli sponsor zdecyduje się nie wdrażać w pełni zaleceń DSMB, prześle tę radę do METC dokonującego przeglądu, wraz z notatką uzasadniającą, dlaczego (część) zaleceń DSMB nie zostanie zastosowana.

Innym powodem monitorowania skuteczności może być bezcelowość, sprawdzanie założeń do obliczania wielkości próby lub spełnianie kryteriów wczesnego zaprzestania palenia.

ANALIZA STATYSTYCZNA

Wszystkie zmienne kliniczno-patologiczne wymienione w kryteriach włączenia zostaną opisane i przeanalizowane zgodnie ze zmiennymi ciągłymi, które zostaną podsumowane za pomocą standardowych statystyk obejmujących średnie, odchylenia standardowe, mediany i zakresy. Zmienne kategoryczne zostaną podsumowane z częstotliwościami. W stosownych przypadkach wykresy pudełkowe i tabele krzyżowe zostaną użyte do statystyk opisowych odpowiednio zmiennych ciągłych i jakościowych. Wartości p poniżej 0,05 będą uważane za istotne. Wszystkie obliczenia będą generowane przez pakiet statystyczny oprogramowania do nauk społecznych (SPSS). Obliczenie liczby pacjentów, którzy będą potrzebni, aby zająć się naszym głównym punktem końcowym z mocą 80% i 15% odsetkiem błędów typu I, opisano w części 4.4.

Podstawowe parametry badania

Podstawową miarą wyniku badania będzie całkowity czas przeżycia po sześciu miesiącach w obu grupach, mierzony w czasie od randomizacji. Punkty końcowe przeżycia (przeżycie wolne od choroby i całkowite przeżycie) zostaną przeanalizowane przy użyciu wykresów Kaplana-Meiera i testu log-rank z dodatkowymi analizami z wykorzystaniem modelowania proporcjonalnego hazardu Coxa w celu dostosowania do stratyfikacji i zmiennych prognostycznych. Wszystkie dane będą gromadzone w zabezpieczonej elektronicznej bazie danych (Castor). Parametry wyniku zostaną przeanalizowane za pomocą odpowiednich testów statystycznych z wykorzystaniem programu statystycznego SPSS.

Parametr(y) badania drugorzędnego

Drugorzędowymi parametrami końcowymi są zarówno wczesna, jak i podostra toksyczność, ból, Ca19,9 i ocena sprawności w ciągu pierwszego roku po leczeniu. W celu zbadania wczesnej i podostrej toksyczności oznaki i objawy są oceniane w skali od 1 do 5 zgodnie z wersją 5.0 CTCAE dla każdego punktu czasowego następującego po leczeniu. Skala bólu zostanie oceniona za pomocą skali NRS. Klinicznie istotną poprawę wyniku w skali NRS definiuje się jako spadek o 2 punkty w stosunku do wartości wyjściowej. Ponadto jako poprawę ocenia się również zaprzestanie stosowania schematów podobnych do morfiny. Progresję choroby (miejscową i odległą) ocenia się za pomocą tomografii komputerowej po 3, 6 i 12 miesiącach w grupie objętej interwencją, stosując Kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST), wersja 1.1.

Po zakończeniu obserwacji wszystkich pacjentów zdarzenia niepożądane zostaną opisane w celu przedstawienia przeglądu napotkanej toksyczności. Dla każdego rodzaju i stopnia komplikacji podane zostaną procenty częstości występowania. Wyniki zgłaszane przez pacjentów (QoL) będą oceniane przy użyciu kwestionariuszy EORTC-QoL C30, moduł raka trzustki QLQ PAN26. Analiza jakości życia pacjentów włączonych do badania zostanie uwzględniona jako jeden z głównych celów tego badania. Pacjenci, którzy wypełnili kwestionariusze jakości życia na początku badania i co najmniej raz w okresie obserwacji, mogą zostać włączeni do analizy. Ocenę czasu do obniżenia globalnej QoL definiuje się jako czas od randomizacji do obniżenia globalnej QoL pacjentów o 20 punktów, mierzonej za pomocą kwestionariusza EORCT C30 globalnego stanu zdrowia.

Analiza śródokresowa (jeśli dotyczy)

Po włączeniu połowy pacjentów zostanie przeprowadzona analiza tymczasowa, jak opisano w pkt 4.4, 7.3 i 7.5.