Radioterapia estereotáctica frente a la mejor atención de apoyo en pacientes con cáncer de páncreas no aptos (PANCOSAR)

Este estudio es un ensayo controlado aleatorizado multicéntrico prospectivo según el diseño de "ensayo controlado aleatorizado múltiple de cohorte (cmRCT)". Este estudio se anidará dentro de la cohorte PACAP de observación prospectiva existente (el Proyecto holandés de cáncer de páncreas; PACAP), en el que participan los 48 centros del Grupo holandés de cáncer de páncreas (DPCG). Los participantes de PACAP han dado su consentimiento informado para ser aleatorizados en cmRCT. Se contactará a los pacientes que se asignan al azar al brazo de intervención para obtener el consentimiento informado. No se abordará a los pacientes aleatorizados en el brazo de control porque ya dieron su consentimiento informado(12) .

PACAP(13) es un proyecto de resultado de registro a nivel nacional que incluye la Auditoría de cáncer de páncreas holandés, un Panel de expertos a nivel nacional y el Biobanco de páncreas holandés (PancreasParel). La cohorte PACAP está diseñada de acuerdo con el diseño de ensayos controlados aleatorios múltiples de cohortes (cmRCT), lo que significa una gran cohorte observacional de pacientes, que se puede utilizar como una instalación de ensayos múltiples. Los participantes en la cohorte PACAP han dado su consentimiento informado general para la recopilación de datos específicos sobre demografía, calidad de vida y hallazgos clínicos, de laboratorio y radiológicos durante el seguimiento después de la aleatorización.

Para investigar si SABR alivia los síntomas relacionados con el tumor, como el dolor, mejora la calidad de vida y prolonga la supervivencia en comparación con la mejor atención de apoyo, la aleatorización se realiza entre los participantes de PACAP con CP no metastásico comprobado por patología primaria para quienes actualmente no hay tratamiento disponible. que no sean cuidados paliativos, o aquellos que opten por abstenerse de un tratamiento radical.

Población (base)

En la práctica clínica actual, sigue existiendo un grupo importante de pacientes con PDAC no metastásico que son médicamente inoperables debido a una reserva fisiológica comprometida y/o comorbilidades, para quienes actualmente no hay otro tratamiento disponible que no sea el mejor cuidado de apoyo, o que optan por abstenerse de tratamiento radical en forma de cirugía o quimioterapia. Según datos de NCR, este grupo está formado por aproximadamente 300 pacientes al año. Sin embargo, estos pacientes pueden estar lo suficientemente en forma para someterse a un curso corto de SABR.

Después de la discusión en el MDT con un cirujano, gastroenterólogo, oncólogo médico, radiólogo, patólogo y oncólogo de radiación, todos especializados en el tratamiento de PDAC, se toma la decisión de suspender el tratamiento radical con cirugía y/o quimioterapia en pacientes frágiles o ancianos. Si estos pacientes son participantes en la cohorte PACAP, serán seguidos y tratados de acuerdo con la práctica actual, es decir, la mejor atención de apoyo. La aleatorización posterior para SABR se realiza dentro del subgrupo de pacientes elegibles para el estudio PANCOSAR. Este subgrupo existe de todos los participantes de PACAP con PDAC primario no metastásico confirmado histológicamente para quienes actualmente no hay tratamiento disponible que no sea la mejor atención de apoyo, o que rechazan el tratamiento radical. En caso de que encontremos que falta patología en más de siete pacientes entre los primeros diez pacientes que se consideraron elegibles para este estudio, se considerará una enmienda a este protocolo inicial. Solo se contactará a los pacientes asignados al azar para el brazo de intervención para que participen; los pacientes aleatorizados para el brazo de control tendrán su seguimiento de acuerdo con el estándar de atención. Después de haber obtenido el CI extra, los pacientes serán incluidos formalmente. Este concepto se explica con más detalle en la sección 6.2.

Con tres centros de gran volumen (Amsterdam UMC, Erasmus MC Cancer Institute, Rotterdam y UMC Utrecht), el número planificado de pacientes puede reclutarse de la población de origen definida en el período de tiempo sugerido de 2,5 años. Todos los demás centros de DPCG pueden participar en el proyecto, pero los pacientes solo reciben tratamiento con SABR en estos tres centros.

Al calcular el tamaño de la muestra, se supone que a los 6 meses, el 20 % de los pacientes tratados con la mejor atención de apoyo estarán vivos frente al 50 % de los pacientes tratados con SABR. Teniendo en cuenta que aproximadamente el 30 % de las personas aleatorizadas para la intervención rechazarán el tratamiento, se diluye la supervivencia en el brazo de intervención al 41 % (0,7x50 % +0,3x20 %). Dado que el brazo de control no está informado sobre la intervención, asumimos un cumplimiento del 100 % en el brazo de control.

Con un alfa del 15 % (14) y una potencia del 80 %, se requiere un tamaño de muestra de 49 pacientes por brazo de tratamiento en este ensayo aleatorizado de fase 2. Sin embargo, si el diseño cmRCT da como resultado una dilución superior al 20%, se considerará un enfoque diferente de inclusión.

La estratificación se realizará para los pacientes con PDAC localizado que rechazan la cirugía y la quimioterapia porque estos pacientes pueden presentar un pronóstico potencialmente mejor.

El análisis principal se basará en todos los pacientes aleatorizados que hayan dado su consentimiento informado para participar en este ensayo. Debido al PACAP/cmRCT que se explica en detalle en la sección 6.2, tendremos que aleatorizar pacientes adicionales para obtener el consentimiento informado de 49 pacientes para el brazo de intervención. Para analizar el efecto del tratamiento, se realizará un análisis adicional por protocolo. El tiempo hasta cualquier evento (muerte, desarrollo de metástasis o falla local, aunque no se planifique un estudio de imagen específico) se calculará desde la aleatorización hasta la documentación del evento de interés. El criterio principal de valoración de la supervivencia a los seis meses se comparará entre ambos brazos de tratamiento mediante análisis de rango logarítmico y curvas de Kaplan-Meier.

Con respecto al primer criterio de valoración secundario, el tiempo hasta la disminución de la calidad de vida global se define como el tiempo desde la aleatorización hasta una disminución de 20 puntos en la calidad de vida global de los pacientes, según lo medido por el estado de salud global del cuestionario EORCT C30. En la aleatorización, el estado de salud global se estima en 70 en promedio, y anticipamos que el 50 % del grupo con la mejor atención de apoyo experimentará una disminución de 20 puntos en la CdV global en promedio a los 2 meses después de la aleatorización. Nuestro objetivo es un beneficio en el tiempo para una disminución de la calidad de vida global de al menos tres meses. El cálculo del tamaño de la muestra para el análisis de este criterio de valoración secundario se calculó en 76 pacientes en total, utilizando un alfa de 0,05 y una potencia del 80 %. Este tamaño de muestra estimado está dentro del tamaño de muestra para el criterio principal de valoración (98 pacientes).

Para evaluar el dolor, que se define como tener un NRS ≥4 y/o el uso de medicamentos similares a la morfina; una disminución se define como: 1) una disminución de ≥2 puntos en la escala NRS en comparación con el valor inicial, o 2) el cese de la medicación similar a la morfina.

Se espera que la acumulación de pacientes comience en septiembre de 2020. Con al menos tres centros de gran volumen involucrados en el estudio, se estima que la acumulación de pacientes puede completarse en 2,5 años.

Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos (DSMB) / Comité de Seguridad

Un comité independiente de monitoreo y seguridad de datos (DSMB) evaluará el progreso del estudio y examinará los parámetros de seguridad. El DSMB estará compuesto por un epidemiólogo/estadístico independiente que será el presidente y un oncólogo radioterapeuta y cirujano independientes. Los miembros del DSMB declararán posibles conflictos de interés. A todos los médicos involucrados se les pedirá repetidamente que informen cualquier AA potencial causado por el protocolo del estudio. Estos AE se enumerarán y discutirán con el comité de seguimiento. El comité de seguimiento puede solicitar un informe completo para discutir un EA específico. Se enviará una copia de este informe a la junta central de ética ya los médicos involucrados. Todos los pacientes fallecidos serán evaluados por el comité de seguridad para conocer la causa de la muerte y los posibles SAE relacionados con el ensayo. Cada muerte se informará a la junta de ética central y a la junta de ética local. Todas las reuniones de DSMB, abiertas y cerradas, serán documentadas. Los consejos del DSMB solo se enviarán al patrocinador del estudio. Si el patrocinador decide no implementar completamente el asesoramiento del DSMB, el patrocinador enviará el asesoramiento al METC revisor, incluida una nota para justificar por qué (parte de) el asesoramiento del DSMB no se seguirá.

Otras razones para monitorear la eficacia pueden ser la inutilidad, verificar los supuestos para el cálculo del tamaño de la muestra o si se cumplen los criterios para la interrupción temprana.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO

Todas las variables clínico-patológicas mencionadas en los criterios de inclusión se describirán y analizarán de acuerdo con las variables continuas que se resumirán con estadísticas estándar que incluyen medias, desviaciones estándar, medianas y rangos. Las variables categóricas se resumirán con frecuencias. Cuando corresponda, se utilizarán diagramas de caja y tablas cruzadas para estadísticas descriptivas de variables continuas y categóricas, respectivamente. Los valores de p por debajo de 0,05 se considerarán significativos. Todos los cálculos serán generados por paquete estadístico para software de ciencias sociales (SPSS). El cálculo del número de pacientes que serán necesarios para abordar nuestro objetivo principal con una potencia del 80 % y una tasa de error de tipo I del 15 % se describe en la sección 4.4.

Parámetros primarios del estudio

La medida de resultado primaria del estudio será la supervivencia global a los seis meses en ambos grupos, medida en el momento de la aleatorización. Los criterios de valoración de la supervivencia (supervivencia libre de enfermedad y supervivencia general) se analizarán mediante diagramas de Kaplan Meier y la prueba de rango logarítmico con análisis adicionales utilizando el modelo de riesgos proporcionales de Cox para ajustar la estratificación y las variables pronósticas. Todos los datos se recopilarán en una base de datos electrónica segura (Castor). Los parámetros de resultado se analizarán con pruebas estadísticas apropiadas utilizando el programa estadístico SPSS.

Parámetro(s) de estudio secundario

Los parámetros de resultado secundarios son toxicidad temprana y subaguda, dolor, Ca19.9 y puntuación de rendimiento dentro del primer año después del tratamiento. Para investigar la toxicidad temprana y subaguda, los signos y síntomas se califican del 1 al 5 de acuerdo con la versión 5.0 de CTCAE para cada punto de tiempo posterior al tratamiento. La puntuación del dolor se evaluará utilizando la puntuación NRS. Una mejora de la puntuación NRS clínicamente relevante se define como una disminución de 2 puntos con respecto al valor inicial. Además, el lapso en el uso de regímenes similares a la morfina también se califica como mejora. La progresión de la enfermedad (local ya distancia) se evalúa mediante tomografías computarizadas a los 3, 6 y 12 meses en el brazo de intervención utilizando los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST), versión 1.1.

Después de completar el seguimiento de todos los pacientes, se describirán los eventos adversos para brindar una descripción general de la toxicidad encontrada. Se darán porcentajes de incidencia para cada tipo y grado de complicación. Los resultados informados por el paciente (QoL) se calificarán utilizando los cuestionarios QLQ PAN26 del módulo de cáncer de páncreas EORTC-QoL C30. El análisis de la calidad de vida de los pacientes incluidos en el ensayo se incluirá como uno de los principales objetivos de este estudio. Los pacientes que completen los cuestionarios de calidad de vida al inicio y al menos una vez durante el seguimiento pueden incluirse en el análisis. La evaluación del tiempo hasta la disminución de la calidad de vida global se define como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta una disminución de 20 puntos en la calidad de vida global de los pacientes, según lo medido por el estado de salud global del cuestionario EORCT C30.

Análisis intermedio (si corresponde)

Después de la inclusión de la mitad de los pacientes, se realizará un análisis intermedio como se describe en los párrafos 4.4, 7.3 y 7.5.