ホルターモニタリングを使用した心房FIb研究を減らすためのRiLuzole (SOLUTION)

仮説: リルゾールは、永続性心房細動 (PAF) 患者の 1 か月の追跡期間で、プラセボと比較して心房細動エピソードの数を統計的に減少させます。

PAF患者を対象とした前向き、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、2群の研究デザインを実施して、以下の方法で有効性を判断します。

1. リルゾール 50mg BID と一致するプラセボとの間の 1 か月の頻脈のエピソード数。
2. リルゾール50mg BIDとプラセボの間の頻脈の最初のエピソードまでの時間;と
3. 安全性（前不整脈、CBCによる好中球減少症[ベースラインおよび1か月終了]、および患者の徴候と症状[毎週の電話F / U]）。

具体的な目的:

目的 1: リルゾールとプラセボの間の頻脈のエピソード数の定量化に基づいて、リルゾールとプラセボの影響を 1 か月のフォローアップで判断すること。 リルゾールとプラセボの間の頻脈の最初のエピソードまでの時間の2番目の分析。

目的 2: 1 か月の投与期間中のリルゾールとプラセボの安全性を判断すること。 安全性は、プラセボと比較した前不整脈、CBCによる好中球減少症[ベースラインと1か月の終わり]、および患者の徴候と症状[毎週の電話F / U]）の出現によって決定されます。

リルゾールとプラセボの投与： リルゾール 50mg BID (起床時と夕方) と一致するプラセボ錠剤。

研究デザイン:

二重盲検試験プロトコル

この研究は、ヘルシンキ宣言に従って実施され、ユタ大学の治験審査委員会から承認を受けています。

研究集団 48時間以上から12ヶ月以内に心電図で記録された症候性心房細動の病歴を持つ78人の成人患者が、この試験に参加するために募集されます。 必要に応じて、30 日間のフォローアップ期間を完了できない患者のために、さらに 12 人の患者が募集されます (合計 90 人)。 -収縮期血圧が180 mmHgを超える場合、または拡張期血圧が100 mmHgを超える場合、患者は除外されます。電解質の不均衡、甲状腺機能亢進症、心膜炎、またはその他の可逆的な病気による心房細動; NYHA FC IV 心不全 (1 か月で ADHF 代償不全なし); -不安定狭心症、AMI、スクリーニングから3か月以内の冠動脈手術または1か月以内の冠動脈形成術;成功したアブレーションで治療されない限り、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群;浸潤性心疾患;重度の心臓弁膜症;心室性不整脈、torsade de pointes、多形性心室頻拍、または持続性単形性心室頻拍、または心停止によって引き起こされた失神または狭心症の病歴; VW クラス I または III の抗不整脈薬、強力な CYP1A2 阻害剤が処方されています。研究で定義された保護手段を実践していない出産可能年齢の人;またはアクティブな喫煙者です。

スクリーニングでは、各患者はインフォームドコンセントプロセスを通じてプロトコルを説明され、質問をすることができ、主治医/電気生理学者に同意書を確認してもらい、参加について十分な情報に基づいた決定を下すことができます。

参加に同意した患者ごとに、包括的な血液化学パネルと完全な血球計算のために採血されます。 出産の可能性がない女性 (少なくとも 1 年間の閉経後、または外科的に無菌 [両側卵管結紮術、両側卵巣摘出術、または子宮摘出術] と定義)、または以下の医学的に許容される避妊方法のいずれかを少なくとも 1 年間実施している場合。 -スクリーニング前の完全な月経周期（除外基準＃13にリストされています）であり、スクリーニング時からレジメンを継続することに同意し、研究全体を通じて、薬物検査を開始する前に妊娠検査を受けます。

治験責任医師は、無作為化の前に各参加者の適格性を判断します。 患者が参加する資格がある場合、乱数で生成された表により、試験治療が選択されます: リルゾールまたはプラセボ。

各患者が治験薬を開始した後、患者は心房細動管理の臨床的観点から電気的除細動を受ける予定です。 カルディオバージョンは、患者が 3 日間投薬を受けていればいつでもスケジュールできます。 カルディオバージョンの時点で、患者が治験薬の服用を開始する前に、心電図によって正常な洞調律への変換が確認されます。

30日間のフォローアップ期間中、心調律は継続的な心調律モニタリングによって監視され、AF負荷を評価します。 イベント レコーダ (監視された心臓テレメトリまたはイベント モニタまたはホルター モニタ) は、R-R 間隔の不規則性に基づいて心房細動を自動的に記録しました。これは、心房細動を検出するための確立された方法であり、任意のレートで 30 拍動の期間にわたって 6 行われます。 レコーダーは、胸部に装着された乾式電極 (非粘着性) ベルト (Cardiac Bio-Systems) に取り付けられ、従来の粘着性皮膚接触電極で一般的に観察されていたよりも、長時間のモニタリングで患者のコンプライアンスを向上させます。 患者は、モニターを 30 日間、可能な限り装着するように指示されます。 記録された ECG データは、中央の解釈のためにトランステレフォニックで送信されます。 心房細動のすべてのエピソードは、患者の人口統計学的および臨床的特徴を知らない心臓専門医によって裁定されます。

30 日間の研究期間中、患者は 24 時間電話番号を介して研究担当者にアクセスし、何らかの理由で研究サイトに連絡することができます。 ７日目に、各患者は研究サイトから電話を受け、心房細動症状の再発および研究薬物の副作用を判断する。

30 期間の治療期間の終わりに、各参加者は診療所に戻り、包括的な血液化学パネルと完全な血球計算のために採血を受けます。

非盲検拡張プロトコル

研究の終わりに、すべての患者は治療を研究するために盲検化されます。 患者が30日間の研究期間中に心房細動の再発がなく、リルゾールに耐えられる場合、患者はリルゾールの料金なしでさらに90日間治療を続けることが提案されます. この非盲検延長期間中、各患者は、心房細動の症状とリルゾール薬の継続的な耐性を判断するために、調査担当者による14日間の電話フォローアップを継続します。 90日間の非盲検延長期間の終わりに、参加者は継続的な心房細動ケアのために主治医に紹介されます。

統計分析：

ベースライン特性、有効性結果、および安全性結果に関するすべての分析において、統計検定からの p 値が 0.05 未満であると見なされます。

ベースラインの特性 研究に登録されたすべての患者のベースラインの特性が収集されます。 (性別、年齢、インプラントの主な適応症、CVA/TIA の病歴、付随する疾患/障害、投薬)。 患者の特性は、カテゴリカル変数と連続変数にそれぞれカイ 2 乗検定とスチューデント t 検定を使用して、リルゾール群とプラセボ群の間で比較されます。

結果分析:

一次有効性結果 - 1 週間の観測あたりの頻脈エピソードの数。 主な結果は、修正された治療意図による治療期間中の頻脈エピソードの数です（頻脈データが得られた場合、少なくとも14日間）。 不完全なフォローアップに起因する観察期間の潜在的な違いを調整するために、頻脈の数を7日間の間隔で割って、イベント密度、患者ごとの週（PPPW）数の頻脈エピソードを計算します. PPPW は、ポアソン分布と対数リンク関数を使用した一般化線形モデル (GLM) を使用して、リルゾールとプラセボの間で比較されます。

副次的結果 - 最初の頻脈イベントまでの時間 この研究の二次的結果は、リルゾールまたはプラセボのいずれかの投与後の最初の頻脈イベントまでの時間 (n 日目) です。 フォローアップ期間（#日）までに頻脈を有する患者の累積割合は、患者が結果日、30日間のフォローアップ期間の終わり、割り当てられた治療、または患者の死亡を含む何らかの理由によるフォローアップの喪失。 Cox 比例ハザード回帰モデルを使用して、リルゾール対プラセボのハザード比を治療効果の尺度として計算します。

有害事象。 有害な経験を報告している患者の割合は、2つの二項確率のカイ二乗検定を使用して治療グループ間で比較されます。 この分析には、一次有効性分析で使用された患者だけでなく、すべての患者が含まれます。 各患者の有害な経験が見直されます。 心臓以外の有害な経験のために中止した患者が記録されます。 不十分な反応のために中止した患者または継続した患者は、別々に記録されます。

統計的検出力とサンプル サイズ。 この研究は、0.5 の目標発生密度比 (一次結果) とハザード比 (二次結果) で、プラセボと比較したリルゾールの優位性を判断することを目的としています。 (Edward et al.) α = 0.05 および β = 0.8。

ポアソン分布と対数リンクを使用した一般化線形モデルから 0.5 の発生密度比を検出するための最小サンプル サイズ、この研究には合計 78 人の被験者が必要です。 リルゾール群の 3 分の 1 とプラセボ群の 3 分の 2 がフォローアップ中に少なくとも 1 つの頻脈を有すると仮定して、50% の全体的なイベント率で 0.5 のハザード比を決定するには、合計サンプルサイズは104 に等しい。 したがって、各グループに無作為に割り当てられた 55 人の患者が十分に電力を供給され、わずかな減少 (<> 5%) が可能になります。 サンプルサイズの推定は、STATA 13.0（College Station、TX：StataCorp LP）を使用して実行されました。