RiLuzole til at reducere atriel FIb-undersøgelse ved hjælp af Holter-monitorering (SOLUTION)

HYPOTESE: Riluzole vil statistisk reducere antallet af AF-episoder sammenlignet med placebo over en opfølgningsperiode på en måned hos patienter med permanent AF (PAF).

Et prospektivt, dobbeltblindt, randomiseret, placebokontrolleret, to-arm studiedesign i patienter med PAF vil blive udført for at bestemme effektiviteten ved:

1. Antal episoder med takykardi i 1 måned mellem riluzol 50 mg BID versus matchende placebo;
2. Tid til første episode af takykardi mellem riluzol 50 mg to gange dagligt og placebo; og
3. Sikkerhed (pro-arytmi, neutropeni ved CBC [baseline og 1-måneders slut] og patientens tegn og symptomer [ugentlig telefonopkald F/U]).

SPECIFIKKE MÅL:

MÅL 1: At bestemme virkningen af ​​riluzol versus placebo baseret på kvantificering af antallet af episoder med takykardi mellem riluzol og placebo over 1 måneds opfølgning. En anden analyse af tiden til første episode af takykardi mellem riluzol og placebo.

MÅL 2: At bestemme sikkerheden af ​​riluzol versus placebo i en 1-måneds administrationsperiode. Sikkerheden vil blive bestemt af forekomsten af ​​pro-arytmi, neutropeni ved CBC [baseline og 1-måneders slut] og patientens tegn og symptomer [ugentlig telefonopkald F/U]) sammenlignet med placebo.

Dosering af Riluzole og Placebo: Riluzole 50 mg BID (ved opvågning og tidlig aften) med matchende placebotabletter.

STUDERE DESIGN:

Dobbeltblind undersøgelsesprotokol

Undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen og har modtaget godkendelse fra University of Utah Institutional Review Board.

Undersøgelsespopulation Otteoghalvfjerds voksne patienter med en historie med symptomatisk AF dokumenteret elektrokardiografisk inden for > 48 timer til 12 måneder vil blive rekrutteret til at deltage i dette forsøg. Yderligere 12 patienter vil blive rekrutteret (i alt 90), hvis det er nødvendigt, for patienter, der ikke er i stand til at gennemføre den 30-dages opfølgningsperiode. Patienter vil blive udelukket, hvis de har et systolisk BP > 180 mmHg eller diastolisk BP > 100 mmHg; atrieflimren på grund af elektrolyt-ubalance, hyperthyroidisme, perikarditis eller anden reversibel sygdom; NYHA FC IV hjertesvigt (ingen ADHF-dekompensation efter 1 måned); ustabil angina, AMI, koronarkirurgi inden for 3 eller koronar angioplastik inden for 1 måned efter screening; Wolff-Parkinson-White syndrom, medmindre det behandles med vellykket ablation; infiltrativ hjertesygdom; alvorlig hjerteklapsygdom; historie med synkope eller angina udfældet af en ventrikulær arytmi, torsade de pointes, polymorf ventrikulær takykardi eller vedvarende monomorf ventrikulær takykardi eller hjertestop; er ordineret VW Klasse I eller III antiarytmika, potente CYP1A2-hæmmere; som er i den fødedygtige alder, og som ikke praktiserer undersøgelsesdefinerede beskyttelsesforanstaltninger; eller er aktive rygere.

Ved screeningen vil hver patient få protokollen forklaret for dem gennem en informeret samtykkeproces, være i stand til at stille spørgsmål, få deres primære læge/elektrofysiolog til at gennemgå samtykkeformularen og derefter træffe en informeret beslutning om deres deltagelse.

For hver patient, der giver samtykke til at deltage, vil de få deres blod udtaget til et omfattende blodkemi-30 panel og fuldstændig blodtælling. Hvis en kvinde, der enten ikke er i den fødedygtige alder (defineret som postmenopausal i mindst 1 år eller kirurgisk steril [bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller hysterektomi]) eller praktiserer 1 af følgende medicinsk acceptable præventionsmetoder i mindst en fuld menstruationscyklus før screening (angivet under Eksklusionskriterier #13), og accepterer at fortsætte med kuren fra screeningstidspunktet, gennem hele undersøgelsen, vil de have en graviditetstest før påbegyndelse af lægemiddeltestning.

Undersøgelsens efterforskere vil afgøre, om hver deltager er berettiget før randomisering. Hvis patienten er kvalificeret til at deltage, vil en tilfældigt tal genereret tabel vælge undersøgelsesbehandling: riluzol eller placebo.

Efter at hver patient påbegynder undersøgelsesmedicinen, vil patienten blive planlagt til at gennemgå en kardioversion fra et klinisk synspunkt til behandling af atrieflimren. Kardioversionen kan planlægges når som helst efter, at patienten har været på medicinen i 3 dage. På tidspunktet for kardioversionen vil EKG bekræfte konvertering til normal sinusrytme, før patienten begynder at tage undersøgelsesmedicin.

I løbet af den 30-dages opfølgningsperiode vil hjerterytmen blive monitoreret ved kontinuerlig hjerterytmemonitorering for at vurdere AF-byrden. Hændelsesskriveren (overvåget hjertetelemetri eller hændelsesmonitor eller holtermonitor) registrerede automatisk atrieflimren baseret på uregelmæssighed i R-R-intervallet, en etableret metode til påvisning af atrieflimren, 6 over en periode på i hvert fald 30 slag. Optagere vil blive fastgjort til et bælte med tør elektrode (ikke-klæbende) båret rundt om brystet (Cardiac Bio-Systems) for at muliggøre bedre compliance hos patienterne med langvarig overvågning, end det typisk er blevet observeret med konventionelle klæbende hudkontaktelektroder. Patienterne vil blive instrueret i at bære monitoren så meget som muligt i 30 dage. Registrerede EKG-data vil blive transmitteret transtelefonisk til central tolkning. Alle episoder med atrieflimren vil blive bedømt af en kardiolog, som ikke er klar over patientens demografiske og kliniske karakteristika.

I hele undersøgelsesperioden på 30 dage vil patienten have adgang til undersøgelsesforskere via et 24-timers telefonnummer for at kontakte undersøgelsesstedet uanset årsag. På dag syv vil hver patient modtage et telefonopkald fra undersøgelsesstedet for at fastslå tilbagevenden af ​​atrieflimrensymptomer og eventuelle bivirkninger af undersøgelsesmedicin.

Ved afslutningen af ​​den 30-periodiske behandlingsperiode vil hver deltager vende tilbage til klinikken for at få deres blod udtaget til et omfattende blodkemi-30 panel og fuldstændig blodtælling.

Open-Label Extension Protocol

Ved afslutningen af ​​undersøgelsen vil alle patienter blive ublindede til undersøgelsesbehandling. Hvis patienten ikke har nogen tilbagevenden af ​​atrieflimren i løbet af den 30 dage lange undersøgelsesperiode og tåler riluzol, vil patienten blive tilbudt at fortsætte behandlingen i yderligere 90 dage uden beregning for riluzol. I løbet af denne åbne forlængelsesfase vil hver patient have kontinuerlig 14-dages telefonopkaldsopfølgning af undersøgelsens efterforskere for at bestemme eventuelle atrieflimrensymptomer og fortsat tolerance af riluzol-medicinen. Ved afslutningen af ​​den 90-dages åbne forlængelsesperiode vil deltageren blive henvist til deres primære læge for fortsat atrieflimrenbehandling.

STATISTISK ANALYSE:

På tværs af alle analyser for baseline-karakteristika, effektudfald og sikkerhedsresultater vil p-værdi mindre end 0,05 fra statistisk test blive betragtet som signifikant.

Baseline-karakteristika Baseline-karakteristika for alle patienter, der er inkluderet i undersøgelsen, vil blive indsamlet. (Køn, Alder, Primær indikation for implantat, CVA/TIA historie, samtidige sygdomme/lidelser, medicin). Patientkarakteristika vil blive sammenlignet mellem Riluzole- og Placebo-grupperne ved hjælp af Chi-square test og Student t-test for henholdsvis kategoriske og kontinuerte variabler.

Resultatanalyse:

Primært effektudfald - Antal takykardiepisoder pr. uge observation. Det primære resultat er antallet af takykardiepisoder over behandlingsperioder ved modificeret intention-to-treat (mindst 14 dage med takykardidata opnået). For at justere for den potentielle forskel i observationsperioden, der kan tilskrives enhver ufuldstændig opfølgning, vil antallet af takykardi blive divideret med syv-dages intervallet for at beregne hændelsestætheden, pr. patient pr. uge (PPPW) antal takykardiepisoder . PPPW vil blive sammenlignet mellem Riluzole og Placebo ved hjælp af en generaliseret lineær model (GLM) med en Poisson distribution og log-link funktion.

Sekundært resultat - Tid til første takykardihændelse Det sekundære resultat af denne undersøgelse vil være tid til første takykardihændelse (n. dag) efter administration af enten Riluzole eller placebo. Den kumulative andel af patienter med takykardi efter opfølgningsperiode (# dage) vil blive beregnet ved hjælp af Kaplan-Meier-produktgrænse-estimat, hvor patienter vil blive censureret på udfaldsdatoen, slutningen af ​​30-dages opfølgningsperiode, seponering af den tildelte behandling eller tab af opfølgning uanset årsag, herunder patientens død. Ved at bruge en Cox-proportional hazard regressionsmodel vil hazard ratio for Riluzole vs. Placebo blive beregnet som et mål for behandlingseffekten

Uønskede hændelser. Andelen af ​​patienter, der rapporterer en uønsket oplevelse, vil blive sammenlignet mellem behandlingsgrupper, der anvender Chi-square test for de to binomiale sandsynligheder. Denne analyse vil omfatte alle patienter, ikke kun dem, der anvendes i den primære effektanalyse. Bivirkninger for hver patient vil blive gennemgået. Patienter, der afbrød behandlingen på grund af en ikke-kardial bivirkning, vil blive registreret. Patienter, der afbrød behandlingen på grund af utilstrækkelig respons eller fortsatte, vil blive registreret separat.

Statistisk styrke og stikprøvestørrelse. Undersøgelsen har til formål at bestemme overlegenheden af ​​Riluzole sammenlignet med placebo med målincidensforholdet (primært udfald) og hazard ratio (sekundært resultat) på 0,5. (Edward et al.) med α = 0,05 og β=0,8.

Den minimale prøvestørrelse til at detektere incidensdensitetsforholdet på 0,5 fra en generaliseret lineær model med Poisson-fordeling og log-link, vil denne undersøgelse have brug for i alt 78 forsøgspersoner. For at bestemme hazard ratio på 0,5 med den samlede hændelsesrate på 50 % under antagelse af, at en tredjedel af riluzol og to tredjedele af placebogruppen har mindst én takykardi under opfølgningen, skal den samlede prøvestørrelse være større end eller lig med 104. Således vil 55 patienter, der er tilfældigt allokeret til hver gruppe, have tilstrækkelig styrke og tillade nominel nedslidning (<> 5%). Prøvestørrelsesvurdering blev udført ved brug af STATA 13.0 (College Station, TX: StataCorp LP).