Studie RiLuzole na snížení síňového FIb pomocí Holterova monitorování (SOLUTION)

HYPOTÉZA: Riluzol statisticky sníží počet epizod FS ve srovnání s placebem během jednoměsíčního období sledování u pacientů s permanentní FS (PAF).

Bude provedena prospektivní, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná dvouramenná studie u pacientů s PAF, aby se stanovila účinnost pomocí:

1. Počet epizod tachykardie za 1 měsíc mezi riluzolem 50 mg dvakrát denně oproti odpovídajícímu placebu;
2. Doba do první epizody tachykardie mezi riluzolem 50 mg dvakrát denně a placebem; a
3. Bezpečnost (pro-arytmie, neutropenie CBC [výchozí stav a konec 1 měsíce] a příznaky a symptomy pacienta [týdenní telefonát F/U]).

KONKRÉTNÍ CÍLE:

CÍL 1: Stanovit vliv riluzolu oproti placebu na základě kvantifikace počtu epizod tachykardie mezi riluzolem a placebem během 1měsíčního sledování. Druhá analýza doby do první epizody tachykardie mezi riluzolem a placebem.

CÍL 2: Stanovit bezpečnost riluzolu oproti placebu během 1měsíčního období podávání. Bezpečnost bude určena výskytem pro-arytmie, neutropenie podle CBC [výchozí stav a konec 1 měsíce] a příznaky a symptomy pacienta [týdenní telefonní hovor F/U]) ve srovnání s placebem.

Dávkování Riluzolu a Placeba: Riluzole 50 mg dvakrát denně (při probuzení a brzy večer) s odpovídajícími tabletami placeba.

STUDOVAT DESIGN:

Protokol dvojitě zaslepené studie

Studie bude provedena v souladu s Helsinskou deklarací a byla schválena Institucionální revizní radou University of Utah.

Populace studie K účasti v této studii bude vybráno 78 dospělých pacientů s anamnézou symptomatické FS dokumentovanou elektrokardiograficky během > 48 hodin až 12 měsíců. V případě potřeby bude přijato dalších 12 pacientů (celkem 90) pro pacienty, kteří nejsou schopni dokončit 30denní období sledování. Pacienti budou vyloučeni, pokud mají systolický TK > 180 mmHg nebo diastolický TK > 100 mmHg; fibrilace síní v důsledku nerovnováhy elektrolytů, hypertyreóza, perikarditida nebo jiné reverzibilní onemocnění; Srdeční selhání NYHA FC IV (bez dekompenzace ADHF po dobu 1 měsíce); nestabilní angina pectoris, AMI, koronární operace do 3 nebo koronární angioplastika do 1 měsíce od screeningu; Wolff-Parkinson-White syndrom, pokud není léčen úspěšnou ablací; infiltrativní onemocnění srdce; těžké chlopňové onemocnění srdce; anamnéza synkopy nebo anginy pectoris vyvolaná komorovou arytmií, torsade de pointes, polymorfní komorovou tachykardií nebo trvalou monomorfní komorovou tachykardií nebo zástavou srdce; jsou předepisována antiarytmika VW třídy I nebo III, silné inhibitory CYP1A2; kteří jsou v plodném věku a nevykonávají ochranná opatření definovaná studií; nebo jsou aktivní kuřáci.

Při screeningu bude každému pacientovi vysvětlen protokol prostřednictvím procesu informovaného souhlasu, bude moci klást otázky, nechá svého lékaře primární péče / elektrofyziologa zkontrolovat formulář souhlasu a poté učinit informované rozhodnutí o své účasti.

Každému pacientovi, který souhlasí s účastí, bude odebrána krev pro komplexní panel biochemie krve-30 a kompletní krevní obraz. Pokud žena, která buď není v plodném věku (definovaná jako postmenopauzální po dobu alespoň 1 roku nebo chirurgicky sterilní [bilaterální tubární ligace, bilaterální ooforektomie nebo hysterektomie]) nebo praktikuje jednu z následujících lékařsky přijatelných metod antikoncepce po dobu alespoň jeden celý menstruační cyklus před screeningem (uvedeno pod kritérii vyloučení č. 13) a souhlasí s tím, že bude pokračovat v režimu od okamžiku screeningu, během celé studie, budou mít těhotenský test před zahájením testování léků.

Vyšetřovatelé studie určí způsobilost každého účastníka před randomizací. Pokud je pacient způsobilý k účasti, náhodně vygenerovaná tabulka vybere studijní léčbu: riluzol nebo placebo.

Poté, co každý pacient zahájí studijní medikaci, bude pacientovi naplánována kardioverze z klinického hlediska pro léčbu fibrilace síní. Kardioverzi lze naplánovat kdykoli poté, co pacient užívá léky po dobu 3 dnů. V době kardioverze potvrdí EKG konverzi na normální sinusový rytmus, než pacient začne užívat studované léky.

Během 30denního období sledování bude srdeční rytmus monitorován nepřetržitým monitorováním srdečního rytmu za účelem posouzení zátěže FS. Záznamník událostí (monitorovaná srdeční telemetrie nebo monitor událostí nebo holter monitor) automaticky zaznamenával fibrilaci síní na základě nepravidelnosti v intervalu R-R, což je zavedená metoda pro detekci fibrilace síní, 6 po dobu 30 tepů při jakékoli frekvenci. Záznamníky budou připojeny k pásu se suchou elektrodou (neadhezivní) nošenému kolem hrudníku (Cardiac Bio-Systems), aby umožnily pacientům lepší poddajnost při dlouhodobém monitorování, než jaké bylo typicky pozorováno u konvenčních adhezivních elektrod v kontaktu s kůží. Pacienti budou poučeni, aby monitor nosili co nejvíce po dobu 30 dnů. Zaznamenaná data EKG budou přenášena transtelefonicky pro centrální interpretaci. Všechny epizody fibrilace síní budou posuzovány kardiologem, který nezná demografické a klinické charakteristiky pacienta.

Během 30denního období studie bude mít pacient přístup k vyšetřovatelům studie prostřednictvím 24hodinového telefonního čísla, aby mohl z jakéhokoli důvodu kontaktovat místo studie. Sedmý den obdrží každý pacient telefonní hovor z místa studie, aby se určil návrat příznaků fibrilace síní a jakékoli nežádoucí účinky studijní medikace.

Na konci 30-dobého léčebného období se každý účastník vrátí na kliniku, aby mu byla odebrána krev pro komplexní panel biochemie krve-30 a kompletní krevní obraz.

Open-Label Extension Protocol

Na konci studie budou všichni pacienti vůči studijní léčbě odslepeni. Pokud se u pacienta během 30denního období studie neobnoví fibrilace síní a snáší riluzol, bude pacientovi nabídnuto, aby pokračoval v léčbě dalších 90 dní bez poplatku za riluzol. Během této otevřené prodlužovací fáze bude mít každý pacient nepřetržité 14denní telefonické sledování vyšetřovateli studie, aby se určily jakékoli symptomy fibrilace síní a trvalá tolerance léku riluzolem. Na konci 90denního otevřeného prodlouženého období bude účastník odeslán ke svému primárnímu lékaři, aby pokračoval v péči o fibrilaci síní.

STATISTICKÁ ANALÝZA:

Napříč všemi analýzami pro základní charakteristiky, výsledek účinnosti a výsledky bezpečnosti bude p-hodnota menší než 0,05 ze statistického testu považována za významnou.

Základní charakteristiky Budou shromážděny základní charakteristiky všech pacientů zařazených do studie. (Pohlaví, věk, primární indikace pro implantát, anamnéza CVA/TIA, doprovodná onemocnění/poruchy, léky). Charakteristiky pacientů budou porovnány mezi skupinami Riluzole a Placebo pomocí Chí-kvadrát testu a Studentova t-testu pro kategorické a spojité proměnné, v tomto pořadí.

Analýza výsledku:

Primární výsledek účinnosti – počet epizod tachykardie za týden pozorování. Primárním výsledkem je počet epizod tachykardie během léčebných období podle modifikovaného záměru léčit (alespoň 14 dní se získanými údaji o tachykardii). Aby bylo možné upravit potenciální rozdíl v období pozorování, který lze přičíst jakémukoli nedokončenému sledování, počet tachykardií se vydělí sedmidenním intervalem, aby se vypočítala hustota událostí, počet epizod tachykardie na pacienta za týden (PPPW). . PPPW bude porovnána mezi Riluzolem a placebem pomocí zobecněného lineárního modelu (GLM) s Poissonovým rozdělením a log-link funkcí.

Sekundární výsledek – čas do první příhody tachykardie Sekundárním výsledkem této studie bude čas do první příhody tachykardie (n-tý den) po podání buď Riluzolu nebo placeba. Kumulativní podíl pacientů s tachykardií podle období sledování (# dní) bude vypočítán pomocí Kaplan-Meierova odhadu limitu produktu, kde budou pacienti cenzurováni k datu výsledku, na konci 30denního období sledování, ukončení přiděleného léčbu nebo ztrátu sledování z jakéhokoli důvodu, včetně úmrtí pacienta. Pomocí Cox-proporcionálního modelu regrese rizika bude poměr rizika pro Riluzol vs. Placebo vypočítán jako míra účinku léčby.

Nežádoucí příhody. Podíl pacientů, kteří hlásili jakýkoli nežádoucí účinek, bude porovnán mezi léčebnými skupinami pomocí chí-kvadrát testu pro dvě binomické pravděpodobnosti. Tato analýza bude zahrnovat všechny pacienty, nejen ty, které byly použity v primární analýze účinnosti. Nežádoucí zkušenosti u každého pacienta budou přezkoumány. Pacienti, kteří přerušili léčbu kvůli nekardiálním nežádoucím účinkům, budou zaznamenáni. Pacienti, kteří přerušili léčbu z důvodu nedostatečné odpovědi nebo pokračovali, budou zaznamenáni samostatně.

Statistická síla a velikost vzorku. Cílem studie je určit nadřazenost riluzolu ve srovnání s placebem s cílovým poměrem hustoty výskytu (primární výsledek) a poměrem rizik (sekundární výsledek) 0,5. (Edward et al.) s α = 0,05 a β = 0,8.

Minimální velikost vzorku pro detekci poměru hustoty výskytu 0,5 ze zobecněného lineárního modelu s Poissonovou distribucí a log-vazbou, tato studie bude vyžadovat celkem 78 subjektů. Ke stanovení poměru rizika 0,5 s celkovou mírou příhod 50 % za předpokladu, že třetina skupiny s riluzolem a dvě třetiny skupiny s placebem mají během sledování alespoň jednu tachykardii, musí být celková velikost vzorku větší než nebo rovný 104. 55 pacientů náhodně přidělených do každé skupiny tak bude mít dostatečný výkon a umožní nominální opotřebení (<> 5 %). Odhad velikosti vzorku byl proveden pomocí STATA 13.0 (College Station, TX: StataCorp LP).