RiLuzole zur Reduzierung von atrialem FIb Studie mit Holter-Überwachung (SOLUTION)

HYPOTHESE: Riluzol wird die Anzahl der Vorhofflimmern-Episoden im Vergleich zu Placebo über einen einmonatigen Nachbeobachtungszeitraum bei Patienten mit permanentem Vorhofflimmern (PAF) statistisch reduzieren.

Ein prospektives, doppelblindes, randomisiertes, placebokontrolliertes, zweiarmiges Studiendesign bei Patienten mit PAF wird durchgeführt, um die Wirksamkeit zu bestimmen durch:

1. Anzahl der Tachykardie-Episoden in 1 Monat zwischen Riluzol 50 mg BID versus entsprechendem Placebo;
2. Zeit bis zur ersten Episode einer Tachykardie zwischen Riluzol 50 mg BID und Placebo; Und
3. Sicherheit (Proarrhythmie, Neutropenie durch CBC [Ausgangswert und 1-Monats-Ende] und Patientenzeichen und -symptome [wöchentlicher Anruf F/U]).

SPEZIFISCHE ZIELE:

ZIEL 1: Bestimmung der Wirkung von Riluzol gegenüber Placebo basierend auf der Quantifizierung der Anzahl von Tachykardie-Episoden zwischen Riluzol und Placebo über einen Zeitraum von 1 Monat. Eine zweite Analyse der Zeit bis zur ersten Tachykardie-Episode zwischen Riluzol und Placebo.

ZIEL 2: Bestimmung der Sicherheit von Riluzol gegenüber Placebo während einer 1-monatigen Verabreichungsdauer. Die Sicherheit wird bestimmt durch das Auftreten von Proarrhythmie, Neutropenie durch Blutbild [Ausgangswert und Ende 1 Monat] und Patientenzeichen und -symptome [wöchentlicher Anruf F/U]) im Vergleich zu Placebo.

Dosierung von Riluzol und Placebo: Riluzol 50 mg BID (beim Aufwachen und am frühen Abend) mit passenden Placebo-Tabletten.

STUDIENDESIGN:

Doppelblindes Studienprotokoll

Die Studie wird in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki durchgeführt und wurde vom Institutional Review Board der University of Utah genehmigt.

Studienpopulation 78 erwachsene Patienten mit symptomatischem Vorhofflimmern in der Vorgeschichte, das innerhalb von > 48 Stunden bis 12 Monaten elektrokardiographisch dokumentiert wurde, werden für die Teilnahme an dieser Studie rekrutiert. Weitere 12 Patienten (insgesamt 90) werden bei Bedarf für Patienten rekrutiert, die den 30-tägigen Nachbeobachtungszeitraum nicht abschließen können. Patienten werden ausgeschlossen, wenn sie einen systolischen Blutdruck > 180 mmHg oder einen diastolischen Blutdruck > 100 mmHg haben; Vorhofflimmern aufgrund von Elektrolytstörungen, Hyperthyreose, Perikarditis oder anderen reversiblen Erkrankungen; NYHA FC IV Herzinsuffizienz (keine ADHF-Dekompensation nach 1 Monat); instabile Angina pectoris, AMI, Koronarchirurgie innerhalb von 3 oder Koronarangioplastie innerhalb von 1 Monat nach dem Screening; Wolff-Parkinson-White-Syndrom, sofern nicht mit erfolgreicher Ablation behandelt; infiltrative Herzkrankheit; schwere Herzklappenerkrankung; Vorgeschichte von Synkopen oder Angina pectoris, ausgelöst durch eine ventrikuläre Arrhythmie, Torsade de Pointes, polymorphe ventrikuläre Tachykardie oder anhaltende monomorphe ventrikuläre Tachykardie oder Kardiastillstand; werden Antiarrhythmika der VW-Klasse I oder III, starke CYP1A2-Hemmer verschrieben; die im gebärfähigen Alter sind und keine studiendefinierten Schutzmaßnahmen anwenden; oder aktive Raucher sind.

Beim Screening wird jedem Patienten das Protokoll durch einen Einwilligungsprozess erklärt, er kann Fragen stellen, seinen Hausarzt / Elektrophysiologen die Einwilligungserklärung überprüfen lassen und dann eine fundierte Entscheidung über seine Teilnahme treffen.

Jedem Patienten, der der Teilnahme zustimmt, wird Blut für ein umfassendes Blutchemie-30-Panel und ein vollständiges Blutbild entnommen. Wenn eine Frau entweder nicht im gebärfähigen Alter ist (definiert als postmenopausal für mindestens 1 Jahr oder chirurgisch steril [bilaterale Tubenligatur, bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie]) oder mindestens eine der folgenden medizinisch akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung praktiziert einen vollen Menstruationszyklus vor dem Screening (aufgeführt unter Ausschlusskriterium Nr. 13) und erklärt sich damit einverstanden, das Regime ab dem Zeitpunkt des Screenings während der gesamten Studie fortzusetzen, sie werden vor Beginn des Drogentests einem Schwangerschaftstest unterzogen.

Die Prüfärzte der Studie bestimmen die Eignung jedes Teilnehmers vor der Randomisierung. Wenn der Patient zur Teilnahme berechtigt ist, wählt eine zufällig generierte Tabelle die Studienbehandlung aus: Riluzol oder Placebo.

Nachdem jeder Patient mit der Studienmedikation begonnen hat, wird der Patient aus klinischer Sicht zur Behandlung von Vorhofflimmern einer Kardioversion unterzogen. Die Kardioversion kann jederzeit geplant werden, nachdem der Patient das Medikament 3 Tage lang eingenommen hat. Zum Zeitpunkt der Kardioversion bestätigt das EKG die Umwandlung in einen normalen Sinusrhythmus, bevor der Patient mit der Einnahme des Studienmedikaments beginnt.

Während der 30-tägigen Nachbeobachtungszeit wird der Herzrhythmus durch kontinuierliche Herzrhythmusüberwachung überwacht, um die Belastung durch Vorhofflimmern zu beurteilen. Der Ereignisrekorder (überwachte Herztelemetrie oder Ereignismonitor oder Holter-Monitor) zeichnete automatisch Vorhofflimmern aufgrund von Unregelmäßigkeiten im R-R-Intervall auf, eine etablierte Methode zur Erkennung von Vorhofflimmern, 6 jedenfalls über einen Zeitraum von 30 Schlägen. Rekorder werden an einem (nicht klebenden) Trockenelektrodengürtel befestigt, der um die Brust getragen wird (Cardiac Bio-Systems), um eine bessere Compliance der Patienten bei längerer Überwachung zu ermöglichen, als dies typischerweise bei herkömmlichen klebenden Hautkontaktelektroden beobachtet wurde. Die Patienten werden angewiesen, den Monitor 30 Tage lang so oft wie möglich zu tragen. Aufgezeichnete EKG-Daten werden zur zentralen Auswertung transtelefonisch übermittelt. Alle Episoden von Vorhofflimmern werden von einem Kardiologen beurteilt, der die demografischen und klinischen Merkmale des Patienten nicht kennt.

Während des 30-tägigen Studienzeitraums hat der Patient über eine 24-Stunden-Telefonnummer Zugang zu Studienprüfern, um das Studienzentrum aus beliebigen Gründen zu kontaktieren. Am siebten Tag erhält jeder Patient einen Telefonanruf vom Studienzentrum, um das Wiederauftreten von Vorhofflimmern-Symptomen und etwaige Nebenwirkungen der Studienmedikation zu bestimmen.

Am Ende des 30-tägigen Behandlungszeitraums kehrt jeder Teilnehmer in die Klinik zurück, um sich Blut für ein umfassendes Blutchemie-30-Panel und ein vollständiges Blutbild entnehmen zu lassen.

Open-Label-Erweiterungsprotokoll

Am Ende der Studie werden alle Patienten für die Studienbehandlung entblindet. Wenn der Patient während des 30-tägigen Studienzeitraums kein Wiederauftreten von Vorhofflimmern hat und Riluzol verträgt, wird dem Patienten angeboten, die Behandlung für weitere 90 Tage kostenlos für Riluzol fortzusetzen. Während dieser Open-Label-Verlängerungsphase wird jeder Patient 14 Tage lang von den Prüfärzten der Studie telefonisch nachuntersucht, um Vorhofflimmern-Symptome und eine anhaltende Verträglichkeit des Riluzol-Medikaments festzustellen. Am Ende der 90-tägigen Open-Label-Verlängerungsfrist wird der Teilnehmer zur weiteren Behandlung von Vorhofflimmern an seinen Hausarzt überwiesen.

STATISTISCHE ANALYSE:

Bei allen Analysen für die Baseline-Eigenschaften, Wirksamkeitsergebnisse und Sicherheitsergebnisse wird ein p-Wert von weniger als 0,05 aus dem statistischen Test als signifikant angesehen.

Baseline-Charakteristika Baseline-Charakteristika aller an der Studie teilnehmenden Patienten werden erfasst. (Geschlecht, Alter, primäre Indikation für Implantation, CVA/TIA-Vorgeschichte, Begleiterkrankungen/Störungen, Medikamente). Die Patientenmerkmale werden zwischen der Riluzol- und der Placebo-Gruppe unter Verwendung des Chi-Quadrat-Tests und des Student-t-Tests für kategoriale bzw. kontinuierliche Variablen verglichen.

Ergebnisanalyse:

Primäres Wirksamkeitsergebnis – Anzahl der Tachykardie-Episoden pro Beobachtungswoche. Das primäre Ergebnis ist die Anzahl der Tachykardie-Episoden über Behandlungsperioden nach modifizierter Behandlungsabsicht (mindestens 14 Tage mit erhaltenen Tachykardie-Daten). Um die mögliche Differenz im Beobachtungszeitraum auszugleichen, die auf eine unvollständige Nachsorge zurückzuführen ist, wird die Anzahl der Tachykardien durch das Sieben-Tage-Intervall dividiert, um die Ereignisdichte pro Patient pro Woche (PPPW) Anzahl der Tachykardie-Episoden zu berechnen . Das PPPW wird zwischen Riluzol und Placebo unter Verwendung eines verallgemeinerten linearen Modells (GLM) mit einer Poisson-Verteilung und einer Log-Link-Funktion verglichen.

Sekundäres Ergebnis – Zeit bis zum ersten Tachykardie-Ereignis Das sekundäre Ergebnis dieser Studie ist die Zeit bis zum ersten Tachykardie-Ereignis (n-ter Tag) nach der Verabreichung von entweder Riluzol oder Placebo. Der kumulative Anteil der Patienten mit Tachykardie nach Nachbeobachtungszeitraum (# Tage) wird anhand der Kaplan-Meier-Produktlimitschätzung berechnet, wobei die Patienten am Ergebnisdatum, am Ende des 30-tägigen Nachbeobachtungszeitraums und bei Beendigung der Behandlung zensiert werden Behandlung oder Verlust der Nachsorge aus irgendeinem Grund, einschließlich Tod des Patienten. Unter Verwendung eines Cox-proportionalen Hazard-Regressionsmodells wird das Hazard-Verhältnis für Riluzol vs. Placebo als Maß für den Behandlungseffekt berechnet

Nebenwirkungen. Der Anteil der Patienten, die über unerwünschte Erfahrungen berichten, wird zwischen den Behandlungsgruppen unter Verwendung des Chi-Quadrat-Tests für die beiden Binomialwahrscheinlichkeiten verglichen. Diese Analyse umfasst alle Patienten, nicht nur diejenigen, die in der primären Wirksamkeitsanalyse verwendet wurden. Unerwünschte Erfahrungen für jeden Patienten werden überprüft. Patienten, die die Behandlung aufgrund einer nicht kardialen Nebenwirkung abgebrochen haben, werden erfasst. Patienten, die die Behandlung wegen unzureichender Reaktion abgebrochen oder fortgesetzt haben, werden separat erfasst.

Statistische Aussagekraft und Stichprobengröße. Ziel der Studie ist es, die Überlegenheit von Riluzol im Vergleich zu Placebo mit einem angestrebten Inzidenzdichteverhältnis (primärer Endpunkt) und einer Hazard-Ratio (sekundärer Endpunkt) von 0,5 zu bestimmen. (Edward et al.) mit α = 0,05 und β = 0,8.

Die minimale Stichprobengröße zum Erkennen des Inzidenzdichteverhältnisses von 0,5 aus einem verallgemeinerten linearen Modell mit Poisson-Verteilung und Log-Link, diese Studie benötigt insgesamt 78 Probanden. Um die Hazard Ratio von 0,5 bei einer Gesamtereignisrate von 50 % unter der Annahme zu bestimmen, dass ein Drittel der Riluzol- und zwei Drittel der Placebogruppe während der Nachbeobachtung mindestens eine Tachykardie aufweisen, muss die Gesamtstichprobengröße größer als oder sein gleich 104. Somit werden 55 Patienten, die jeder Gruppe nach dem Zufallsprinzip zugeteilt werden, ausreichend Kraft haben und eine nominale Attrition (<> 5 %) ermöglichen. Die Schätzung der Stichprobengröße wurde unter Verwendung von STATA 13.0 (College Station, TX: StataCorp LP) durchgeführt.