RiLuzole pour réduire l'étude de la FIb auriculaire à l'aide de la surveillance Holter (SOLUTION)

HYPOTHÈSE : Le riluzole réduira statistiquement le nombre d'épisodes de FA par rapport au placebo sur une période de suivi d'un mois chez les patients atteints de FA permanente (PAF).

Une étude prospective, à double insu, randomisée, contrôlée par placebo et à deux bras chez des patients atteints de PAF sera menée pour déterminer l'efficacité en :

1. Nombre d'épisodes de tachycardie sur 1 mois entre le riluzole 50 mg BID et le placebo correspondant ;
2. Délai jusqu'au premier épisode de tachycardie entre le riluzole 50 mg BID et le placebo ; et
3. Innocuité (pro-arythmie, neutropénie par FSC [initiale et fin de mois] et signes et symptômes du patient [appel téléphonique hebdomadaire F/U]).

OBJECTIFS SPECIFIQUES :

OBJECTIF 1 : Déterminer l'impact du riluzole par rapport au placebo sur la base de la quantification du nombre d'épisodes de tachycardie entre le riluzole et le placebo sur un mois de suivi. Une deuxième analyse du délai jusqu'au premier épisode de tachycardie entre le riluzole et le placebo.

OBJECTIF 2 : Déterminer la sécurité du riluzole par rapport au placebo pendant une période d'administration d'un mois. L'innocuité sera déterminée par l'apparition de pro-arythmie, de neutropénie par CBC [au départ et à la fin d'un mois] et les signes et symptômes du patient [appel téléphonique hebdomadaire F/U]) par rapport au placebo.

Dosage du Riluzole et du Placebo : Riluzole 50 mg BID (au réveil et en début de soirée) avec les comprimés placebo correspondants.

ÉTUDIER LE DESIGN:

Protocole d'étude en double aveugle

L'étude sera menée conformément à la Déclaration d'Helsinki et aura reçu l'approbation du Comité d'examen institutionnel de l'Université de l'Utah.

Population de l'étude Soixante-dix-huit patients adultes ayant des antécédents de FA symptomatique documentés électrocardiographiquement dans les 48 heures à 12 mois seront recrutés pour participer à cet essai. 12 patients supplémentaires seront recrutés (90 au total), si nécessaire, pour les patients incapables de terminer la période de suivi de 30 jours. Les patients seront exclus s'ils ont une TA systolique > 180 mmHg ou une TA diastolique > 100 mmHg ; Fibrillation auriculaire due à un déséquilibre électrolytique, à une hyperthyroïdie, à une péricardite ou à une autre maladie réversible ; Insuffisance cardiaque NYHA FC IV (pas de décompensation ADHF avec 1 mois); angor instable, IAM, chirurgie coronarienne dans les 3 ans ou angioplastie coronarienne dans le mois suivant le dépistage ; Syndrome de Wolff-Parkinson-White à moins d'être traité avec une ablation réussie ; cardiopathie infiltrante; cardiopathie valvulaire grave; antécédents de syncope ou d'angor précipités par une arythmie ventriculaire, une torsade de pointes, une tachycardie ventriculaire polymorphe ou une tachycardie ventriculaire monomorphe soutenue ou un arrêt cardiaque ; sont prescrits des antiarythmiques VW de classe I ou III, de puissants inhibiteurs du CYP1A2 ; qui sont en âge de procréer et ne pratiquent pas les mesures de protection définies par l'étude ; ou sont des fumeurs actifs.

Lors du dépistage, chaque patient se verra expliquer le protocole par le biais d'un processus de consentement éclairé, pourra poser des questions, demander à son médecin de soins primaires/électrophysiologiste d'examiner le formulaire de consentement, puis prendra une décision éclairée quant à sa participation.

Pour chaque patient qui consent à participer, son sang sera prélevé pour un panel complet de chimie sanguine-30 et une numération globulaire complète. Si une femme qui n'est pas en âge de procréer (définie comme ménopausée depuis au moins 1 an ou chirurgicalement stérile [ligature bilatérale des trompes, ovariectomie bilatérale ou hystérectomie]) ou pratique l'une des méthodes de contraception médicalement acceptables suivantes pendant au moins un cycle menstruel complet avant le dépistage (énumérés sous les critères d'exclusion n ° 13), et accepte de poursuivre le régime à partir du moment du dépistage, tout au long de l'étude, ils subiront un test de grossesse avant de commencer le test de dépistage de drogue.

Les investigateurs de l'étude détermineront l'éligibilité de chaque participant avant la randomisation. Si le patient est éligible pour participer, un tableau généré par un nombre aléatoire sélectionnera le traitement de l'étude : riluzole ou placebo.

Après que chaque patient commence le médicament à l'étude, le patient devra subir une cardioversion d'un point de vue clinique pour la gestion de la fibrillation auriculaire. La cardioversion peut être programmée à tout moment après que le patient a pris le médicament pendant 3 jours. Au moment de la cardioversion, l'ECG confirmera la conversion en rythme sinusal normal, avant que le patient ne commence à prendre le médicament à l'étude.

Au cours de la période de suivi de 30 jours, le rythme cardiaque sera surveillé par une surveillance continue du rythme cardiaque pour évaluer la charge de FA. L'enregistreur d'événements (télémétrie cardiaque surveillée ou moniteur d'événements ou moniteur Holter) a automatiquement enregistré la fibrillation auriculaire en fonction de l'irrégularité de l'intervalle R-R, une méthode établie pour la détection de la fibrillation auriculaire, 6 sur une période de 30 battements à n'importe quel rythme. Les enregistreurs seront attachés à une ceinture à électrodes sèches (non adhésives) portée autour de la poitrine (Cardiac Bio-Systems) pour permettre une meilleure conformité des patients avec une surveillance prolongée que celle généralement observée avec les électrodes adhésives conventionnelles en contact avec la peau. Les patients seront invités à porter le moniteur autant que possible pendant 30 jours. Les données ECG enregistrées seront transmises par voie transtéléphonique pour une interprétation centrale. Tous les épisodes de fibrillation auriculaire seront jugés par un cardiologue qui ignore les caractéristiques démographiques et cliniques du patient.

Tout au long de la période d'étude de 30 jours, le patient aura accès aux investigateurs de l'étude via un numéro de téléphone 24 heures sur 24 pour contacter le site de l'étude pour quelque raison que ce soit. Au septième jour, chaque patient recevra un appel téléphonique du site de l'étude pour déterminer le retour des symptômes de fibrillation auriculaire et tout effet indésirable des médicaments à l'étude.

À la fin de la période de traitement de 30 périodes, chaque participant retournera à la clinique pour se faire prélever du sang pour un panel complet de chimie sanguine-30 et une numération globulaire complète.

Protocole d'extension en étiquette ouverte

À la fin de l'étude, tous les patients ne seront plus en aveugle pour étudier le traitement. Si le patient ne présente pas de retour de fibrillation auriculaire au cours de la période d'étude de 30 jours et qu'il tolère le riluzole, il sera proposé au patient de poursuivre le traitement pendant 90 jours supplémentaires sans frais pour le riluzole. Au cours de cette phase d'extension en ouvert, chaque patient bénéficiera d'un suivi téléphonique continu de 14 jours par les investigateurs de l'étude afin de déterminer tout symptôme de fibrillation auriculaire et la tolérance continue du médicament riluzole. À la fin de la période de prolongation en ouvert de 90 jours, le participant sera référé à son médecin traitant pour la poursuite des soins de la fibrillation auriculaire.

ANALYSES STATISTIQUES:

Dans toutes les analyses des caractéristiques de base, des résultats d'efficacité et de sécurité, une valeur de p inférieure à 0,05 à partir du test statistique sera considérée comme significative.

Caractéristiques de base Les caractéristiques de base de tous les patients inscrits à l'étude seront recueillies. (Sexe, âge, indication principale d'implantation, antécédents d'AVC/AIT, maladies/troubles concomitants, médicaments). Les caractéristiques des patients seront comparées entre les groupes Riluzole et Placebo à l'aide du test Chi-carré et du test t de Student pour les variables catégorielles et continues, respectivement.

Analyse des résultats :

Résultat principal d'efficacité - Nombre d'épisodes de tachycardie par semaine d'observation. Le critère de jugement principal est le nombre d'épisodes de tachycardie sur les périodes de traitement en intention de traiter modifiée (au moins 14 jours avec les données de tachycardie obtenues). Pour ajuster la différence potentielle dans la période d'observation attribuable à tout suivi incomplet, le nombre de tachycardies sera divisé par l'intervalle de sept jours pour calculer la densité d'événements, le nombre d'épisodes de tachycardie par patient et par semaine (PPPW). . Le PPPW sera comparé entre le Riluzole et le Placebo à l'aide d'un modèle linéaire généralisé (GLM) avec une distribution de Poisson et une fonction log-link.

Critère de jugement secondaire - Délai avant le premier événement de tachycardie Le critère de jugement secondaire de cette étude sera le délai avant le premier événement de tachycardie (nième jour) après l'administration de Riluzole ou du placebo. La proportion cumulée de patients souffrant de tachycardie par période de suivi (# jours) sera calculée à l'aide de l'estimation de la limite de produit de Kaplan-Meier où les patients seront censurés à la date du résultat, à la fin de la période de suivi de 30 jours, à l'arrêt du traitement ou perte de suivi pour quelque raison que ce soit, y compris le décès du patient. À l'aide d'un modèle de régression des risques proportionnel de Cox, le rapport de risque pour le Riluzole par rapport au placebo sera calculé comme une mesure de l'effet du traitement

Événements indésirables. La proportion de patients signalant une expérience indésirable sera comparée entre les groupes de traitement à l'aide du test du chi carré pour les deux probabilités binomiales. Cette analyse inclura tous les patients, pas seulement ceux utilisés dans l'analyse d'efficacité primaire. Les expériences indésirables pour chaque patient seront examinées. Les patients qui ont arrêté en raison d'une expérience indésirable non cardiaque seront enregistrés. Les patients qui ont arrêté en raison d'une réponse inadéquate ou qui ont continué seront enregistrés séparément.

Puissance statistique et taille de l'échantillon. L'étude vise à déterminer la supériorité du Riluzole par rapport au Placebo avec un rapport de densité d'incidence cible (résultat principal) et un rapport de risque (résultat secondaire) de 0,5. (Edward et al.) avec α = 0,05 et β=0,8.

La taille minimale de l'échantillon pour détecter le rapport de densité d'incidence de 0,5 à partir d'un modèle linéaire généralisé avec distribution de Poisson et log-link, cette étude nécessitera un total de 78 sujets. Pour déterminer le rapport de risque de 0,5 avec un taux d'événements global de 50 % en supposant qu'un tiers du groupe riluzole et les deux tiers du groupe placebo ont au moins une tachycardie au cours du suivi, la taille totale de l'échantillon doit être supérieure ou égale à égal à 104. Ainsi 55 patients répartis au hasard dans chaque groupe seront suffisamment alimentés et permettent une attrition nominale (<> 5%). L'estimation de la taille de l'échantillon a été effectuée à l'aide de STATA 13.0 (College Station, TX : StataCorp LP).