RiLuzol para reduzir o estudo de FIb atrial usando monitoramento Holter (SOLUTION)

HIPÓTESE: O riluzol reduzirá estatisticamente o número de episódios de FA em comparação com o placebo durante um período de acompanhamento de um mês em pacientes com FA permanente (PAF).

Um projeto de estudo prospectivo, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo e de dois braços em pacientes com PAF será conduzido para determinar a eficácia por:

1. Número de episódios de taquicardia em 1 mês entre riluzole 50mg BID versus placebo correspondente;
2. Tempo até o primeiro episódio de taquicardia entre riluzole 50mg BID e placebo; e
3. Segurança (pró-arritmia, neutropenia por hemograma [basal e final de 1 mês] e sinais e sintomas do paciente [telefonema semanal F/U]).

OBJETIVOS ESPECÍFICOS:

OBJETIVO 1: Determinar o impacto do riluzol versus placebo com base na quantificação do número de episódios de taquicardia entre riluzol e placebo ao longo de 1 mês de acompanhamento. Uma segunda análise do tempo até o primeiro episódio de taquicardia entre riluzol e placebo.

OBJETIVO 2: Determinar a segurança do riluzol versus placebo durante um período de administração de 1 mês. A segurança será determinada pelo aparecimento de pró-arritmia, neutropenia por hemograma [baseline e 1 mês final] e sinais e sintomas do paciente [telefonema semanal F/U]) em comparação com placebo.

Dosagem de Riluzol e Placebo: Riluzol 50 mg BID (ao acordar e no início da noite) com comprimidos de placebo correspondentes.

DESIGN DE ESTUDO:

Protocolo de estudo duplo-cego

O estudo será conduzido de acordo com a Declaração de Helsinki e recebeu a aprovação do Conselho de Revisão Institucional da Universidade de Utah.

População do estudo Setenta e oito pacientes adultos com história de FA sintomática documentada eletrocardiograficamente dentro de > 48 horas a 12 meses serão recrutados para participar deste estudo. Outros 12 pacientes serão recrutados (90 no total), se necessário, para pacientes que não conseguirem completar o período de acompanhamento de 30 dias. Serão excluídos os pacientes que apresentarem PA sistólica > 180 mmHg ou PA diastólica > 100 mmHg; Fibrilação atrial devido a desequilíbrio eletrolítico, hipertireoidismo, pericardite ou outra doença reversível; Insuficiência Cardíaca NYHA CF IV (Sem Descompensação da ICAD com 1 mês); angina instável, IAM, cirurgia coronariana dentro de 3 ou angioplastia coronariana dentro de 1 mês da triagem; síndrome de Wolff-Parkinson-White, a menos que tratada com ablação bem-sucedida; doença cardíaca infiltrativa; doença cardíaca valvular grave; história de síncope ou angina precipitada por uma arritmia ventricular, torsade de pointes, taquicardia ventricular polimórfica ou taquicardia ventricular monomórfica sustentada ou parada cardíaca; são prescritos agentes antiarrítmicos VW Classe I ou III, inibidores potentes do CYP1A2; que estão em idade reprodutiva e não praticam medidas de proteção definidas pelo estudo; ou são fumantes ativos.

Na triagem, cada paciente terá o protocolo explicado a eles por meio de um processo de consentimento informado, poderá fazer perguntas, solicitar que seu médico de cuidados primários/eletrofisiologista revise o formulário de consentimento e, em seguida, tome uma decisão informada sobre sua participação.

Para cada paciente que consentir em participar, eles terão seu sangue coletado para um painel abrangente de química do sangue-30 e hemograma completo. Se uma mulher que não tem potencial para engravidar (definida como pós-menopausa por pelo menos 1 ano ou cirurgicamente estéril [ligadura de trompas bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia]) ou está praticando 1 dos seguintes métodos de controle de natalidade medicamente aceitáveis ​​por pelo menos um ciclo menstrual completo antes da triagem (listado nos Critérios de exclusão nº 13) e concorda em continuar com o regime a partir do momento da triagem, durante todo o estudo, eles farão um teste de gravidez antes de iniciar o teste de drogas.

Os investigadores do estudo determinarão a elegibilidade de cada participante antes da randomização. Se o paciente for elegível para participar, uma tabela gerada com um número aleatório selecionará o tratamento do estudo: riluzol ou placebo.

Depois que cada paciente iniciar a medicação do estudo, o paciente será submetido a uma cardioversão do ponto de vista clínico para o gerenciamento da fibrilação atrial. A cardioversão pode ser agendada a qualquer momento após o paciente ter tomado a medicação por 3 dias. No momento da cardioversão, o ECG confirmará a conversão para o ritmo sinusal normal, antes que o paciente comece a tomar a medicação do estudo.

Durante o período de acompanhamento de 30 dias, o ritmo cardíaco será monitorado pelo monitoramento contínuo do ritmo cardíaco para avaliar a carga de FA. O registrador de eventos (telemetria cardíaca monitorada ou monitor de eventos ou monitor holter) registrou automaticamente a fibrilação atrial com base na irregularidade no intervalo R-R, um método estabelecido para a detecção de fibrilação atrial, 6 durante um período de 30 batimentos em qualquer frequência. Os registradores serão conectados a um cinto de eletrodo seco (não adesivo) usado ao redor do tórax (Cardiac Bio-Systems) para permitir uma melhor adesão dos pacientes com monitoramento prolongado do que o que normalmente é observado com eletrodos adesivos convencionais de contato com a pele. Os pacientes serão instruídos a usar o monitor o máximo possível por 30 dias. Os dados de ECG gravados serão transmitidos transtelefonicamente para interpretação central. Todos os episódios de fibrilação atrial serão julgados por um cardiologista que desconhece as características demográficas e clínicas do paciente.

Durante o período de estudo de 30 dias, o paciente terá acesso aos investigadores do estudo por meio de um número de telefone 24 horas para entrar em contato com o local do estudo por qualquer motivo. No dia sete, cada paciente receberá um telefonema do local do estudo para determinar o retorno dos sintomas de fibrilação atrial e quaisquer efeitos adversos da medicação do estudo.

No final do período de tratamento de 30 períodos, cada participante retornará à clínica para ter seu sangue coletado para um painel abrangente de química do sangue-30 e hemograma completo.

Protocolo de extensão de rótulo aberto

No final do estudo, todos os pacientes se tornarão cegos para o tratamento do estudo. Se o paciente não tiver retorno da fibrilação atrial durante o período de estudo de 30 dias e estiver tolerando o riluzol, será oferecido ao paciente a continuação do tratamento por mais 90 dias sem custo para o riluzol. Durante esta fase de extensão aberta, cada paciente terá um acompanhamento telefônico contínuo de 14 dias pelos investigadores do estudo para determinar quaisquer sintomas de fibrilação atrial e tolerância contínua ao medicamento riluzol. No final do período de extensão aberto de 90 dias, o participante será encaminhado ao seu médico principal para tratamento contínuo de fibrilação atrial.

ANÁLISE ESTATÍSTICA:

Em todas as análises para as características de linha de base, resultados de eficácia e resultados de segurança, o valor-p inferior a 0,05 do teste estatístico será considerado significativo.

Características basais As características basais de todos os pacientes inscritos no estudo serão coletadas. (Gênero, Idade, Indicação Primária para Implante, histórico de AVC/AIT, doenças/distúrbios concomitantes, medicamentos). As características dos pacientes serão comparadas entre os grupos Riluzol e Placebo usando o teste Qui-quadrado e o teste t de Student para variáveis ​​categóricas e contínuas, respectivamente.

Análise de resultados:

Resultado Primário de Eficácia - Número de episódios de taquicardia por semana de observação. O resultado primário é o número de episódios de taquicardia durante os períodos de tratamento por intenção de tratar modificada (pelo menos 14 dias com dados de taquicardia obtidos). Para ajustar a diferença potencial no período de observação atribuível a qualquer acompanhamento incompleto, o número de taquicardia será dividido pelo intervalo de sete dias para calcular a densidade do evento, por paciente por semana (PPPW) número de episódios de taquicardia . O PPPW será comparado entre o Riluzol e o Placebo usando um Modelo Linear Generalizado (GLM) com distribuição de Poisson e função log-link.

Resultado secundário - Tempo para o primeiro evento de taquicardia O resultado secundário deste estudo será o tempo para o primeiro evento de taquicardia (enésimo dia) após a administração de Riluzol ou placebo. A proporção cumulativa de pacientes com taquicardia por período de acompanhamento (# dias) será calculada usando a estimativa de limite de produto de Kaplan-Meier, onde os pacientes serão censurados na data do resultado, final do período de acompanhamento de 30 dias, descontinuação do atribuído tratamento ou perda de acompanhamento por qualquer motivo, incluindo a morte do paciente. Usando um modelo de regressão de risco proporcional de Cox, a taxa de risco para Riluzol vs. Placebo será calculada como uma medida do efeito do tratamento

Eventos adversos. A proporção de pacientes relatando qualquer experiência adversa será comparada entre os grupos de tratamento usando o teste qui-quadrado para as duas probabilidades binomiais. Esta análise incluirá todos os pacientes, não apenas aqueles usados ​​na análise de eficácia primária. Experiências adversas para cada paciente serão revisadas. Os pacientes que descontinuaram devido a uma experiência adversa não cardíaca serão registrados. Os pacientes que interromperam devido à resposta inadequada ou continuaram serão registrados separadamente.

Poder estatístico e tamanho da amostra. O estudo tem como objetivo determinar a superioridade do Riluzol em comparação com o Placebo com a taxa de densidade de incidência alvo (resultado primário) e taxa de risco (resultado secundário) de 0,5. (Edward et al.) com α = 0,05 e β=0,8.

O tamanho mínimo da amostra para detectar a razão de densidade de incidência de 0,5 a partir de um Modelo Linear Generalizado com distribuição de Poisson e log-link, este estudo precisará de um total de 78 sujeitos. Para determinar a taxa de risco de 0,5 com a taxa de eventos global de 50%, assumindo que um terço do riluzol e dois terços do grupo placebo tenham pelo menos uma taquicardia durante o acompanhamento, o tamanho total da amostra deve ser maior ou igual a 104. Assim, 55 pacientes alocados aleatoriamente para cada grupo terão potência suficiente e permitirão desgaste nominal (<> 5%). A estimativa do tamanho da amostra foi realizada usando STATA 13.0 (College Station, TX: StataCorp LP).