RiLuzole per ridurre lo studio della FIb atriale utilizzando il monitoraggio Holter (SOLUTION)

IPOTESI: Riluzolo ridurrà statisticamente il numero di episodi di FA rispetto al placebo in un periodo di follow-up di un mese nei pazienti con FA permanente (PAF).

Verrà condotto un disegno di studio prospettico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, a due bracci in pazienti con PAF per determinare l'efficacia mediante:

1. Numero di episodi di tachicardia in 1 mese tra riluzolo 50 mg due volte al giorno rispetto al placebo corrispondente;
2. Tempo al primo episodio di tachicardia tra riluzolo 50 mg BID e placebo; E
3. Sicurezza (pro-aritmia, neutropenia mediante emocromo [basale e fine mese] e segni e sintomi del paziente [telefonata settimanale F/U]).

OBIETTIVI SPECIFICI:

OBIETTIVO 1: Determinare l'impatto di riluzolo rispetto al placebo sulla base della quantificazione del numero di episodi di tachicardia tra riluzolo e placebo nel corso di un mese di follow-up. Una seconda analisi del tempo al primo episodio di tachicardia tra riluzolo e placebo.

OBIETTIVO 2: Determinare la sicurezza del riluzolo rispetto al placebo durante un periodo di somministrazione di 1 mese. La sicurezza sarà determinata dalla comparsa di pro-aritmia, neutropenia dall'emocromo [basale e fine mese 1] e segni e sintomi del paziente [telefonata settimanale F/U]) rispetto al placebo.

Dosaggio di Riluzolo e Placebo: Riluzolo 50 mg BID (al risveglio e prima serata) con compresse placebo corrispondenti.

PROGETTAZIONE DI STUDIO:

Protocollo di studio in doppio cieco

Lo studio sarà condotto in conformità con la Dichiarazione di Helsinki e avrà ricevuto l'approvazione dall'Institutional Review Board dell'Università dello Utah.

Popolazione dello studio Settantotto pazienti adulti con una storia di FA sintomatica documentata elettrocardiograficamente entro > 48 ore fino a 12 mesi saranno reclutati per partecipare a questo studio. Saranno reclutati altri 12 pazienti (90 in totale), se necessario, per i pazienti che non sono in grado di completare il periodo di follow-up di 30 giorni. Saranno esclusi i pazienti con PA sistolica > 180 mmHg o PA diastolica > 100 mmHg; fibrillazione atriale dovuta a squilibrio elettrolitico, ipertiroidismo, pericardite o altra malattia reversibile; Insufficienza cardiaca NYHA FC IV (nessun scompenso ADHF con 1 mese); angina instabile, IMA, chirurgia coronarica entro 3 o angioplastica coronarica entro 1 mese dallo screening; Sindrome di Wolff-Parkinson-White a meno che non venga trattata con ablazione riuscita; cardiopatia infiltrativa; grave cardiopatia valvolare; anamnesi di sincope o angina precipitata da aritmia ventricolare, torsione di punta, tachicardia ventricolare polimorfa o tachicardia ventricolare monomorfa sostenuta o arresto cardiaco; vengono prescritti agenti antiaritmici VW di classe I o III, potenti inibitori del CYP1A2; che sono in età fertile che non praticano misure protettive definite dallo studio; o sono fumatori attivi.

Allo screening, a ciascun paziente verrà spiegato il protocollo attraverso un processo di consenso informato, sarà in grado di porre domande, chiedere al proprio medico di base / elettrofisiologo di rivedere il modulo di consenso e quindi prendere una decisione informata sulla loro partecipazione.

Per ogni paziente che acconsente a partecipare verrà prelevato il sangue per un pannello completo di chimica del sangue-30 e un emocromo completo. Se una donna che non è in età fertile (definita come in postmenopausa da almeno 1 anno o chirurgicamente sterile [legatura bilaterale delle tube, ovariectomia bilaterale o isterectomia]) o sta praticando uno dei seguenti metodi di controllo delle nascite accettabili dal punto di vista medico per almeno un ciclo mestruale completo prima dello screening (elencato nei criteri di esclusione n. 13) e accetta di continuare con il regime dal momento dello screening, durante l'intero studio, verrà sottoposto a un test di gravidanza prima di iniziare il test antidroga.

Gli investigatori dello studio determineranno l'idoneità di ciascun partecipante prima della randomizzazione. Se il paziente è idoneo a partecipare, una tabella generata da un numero casuale selezionerà il trattamento in studio: riluzolo o placebo.

Dopo che ogni paziente ha iniziato il farmaco in studio, il paziente verrà programmato per sottoporsi a cardioversione da un punto di vista clinico per la gestione della fibrillazione atriale. La cardioversione può essere programmata in qualsiasi momento dopo che il paziente ha assunto il farmaco per 3 giorni. Al momento della cardioversione, l'ECG confermerà la conversione al normale ritmo sinusale, prima che il paziente inizi a prendere il farmaco in studio.

Durante il periodo di follow-up di 30 giorni, il ritmo cardiaco sarà monitorato mediante monitoraggio continuo del ritmo cardiaco per valutare il carico di fibrillazione atriale. Il registratore di eventi (telemetria cardiaca monitorata o monitor di eventi o monitor holter) ha registrato automaticamente la fibrillazione atriale in base all'irregolarità dell'intervallo R-R, un metodo consolidato per il rilevamento della fibrillazione atriale,6 su un periodo di 30 battiti in ogni caso. I registratori saranno attaccati a una cintura a elettrodi asciutti (non adesiva) indossata intorno al torace (Cardiac Bio-Systems) per consentire una migliore compliance da parte dei pazienti con un monitoraggio prolungato rispetto a quanto è stato tipicamente osservato con gli elettrodi adesivi convenzionali a contatto con la pelle. Ai pazienti verrà chiesto di indossare il monitor il più possibile per 30 giorni. I dati ECG registrati saranno trasmessi transtelefonicamente per l'interpretazione centrale. Tutti gli episodi di fibrillazione atriale saranno giudicati da un cardiologo ignaro delle caratteristiche demografiche e cliniche del paziente.

Durante il periodo di studio di 30 giorni, il paziente avrà accesso ai ricercatori dello studio tramite un numero di telefono attivo 24 ore su 24 per contattare il sito dello studio per qualsiasi motivo. Al settimo giorno ogni paziente riceverà una telefonata dal sito dello studio per determinare il ritorno dei sintomi della fibrillazione atriale e qualsiasi effetto avverso del farmaco in studio.

Alla fine del periodo di trattamento di 30 periodi, ogni partecipante tornerà alla clinica per farsi prelevare il sangue per un pannello completo di chimica del sangue-30 e un emocromo completo.

Protocollo di estensione in aperto

Alla fine dello studio, tutti i pazienti diventeranno aperti per studiare il trattamento. Se il paziente non ha alcun ritorno della fibrillazione atriale durante il periodo di studio di 30 giorni e tollera riluzolo, al paziente verrà offerto di continuare il trattamento per altri 90 giorni senza addebito per riluzolo. Durante questa fase di estensione in aperto, ogni paziente avrà un follow-up telefonico continuo di 14 giorni da parte dei ricercatori dello studio per determinare eventuali sintomi di fibrillazione atriale e la tolleranza continua del farmaco riluzolo. Al termine del periodo di estensione in aperto di 90 giorni, il partecipante verrà indirizzato al proprio medico di base per la cura continua della fibrillazione atriale.

ANALISI STATISTICA:

In tutte le analisi per le caratteristiche al basale, i risultati di efficacia e i risultati di sicurezza, il valore p inferiore a 0,05 dal test statistico sarà considerato significativo.

Caratteristiche al basale Verranno raccolte le caratteristiche al basale di tutti i pazienti arruolati nello studio. (Sesso, età, indicazione primaria per l'impianto, anamnesi di CVA/TIA, malattie/disturbi concomitanti, farmaci). Le caratteristiche dei pazienti saranno confrontate tra i gruppi Riluzolo e Placebo utilizzando rispettivamente il test Chi-quadro e il test t di Student per variabili categoriche e continue.

Analisi dei risultati:

Esito primario di efficacia - Numero di episodi di tachicardia per settimana di osservazione. L'outcome primario è il numero di episodi di tachicardia durante i periodi di trattamento in base all'intenzione al trattamento modificata (almeno 14 giorni con dati sulla tachicardia ottenuti). Per aggiustare la potenziale differenza nel periodo di osservazione attribuibile a qualsiasi follow-up incompleto, il numero di tachicardie sarà diviso per l'intervallo di sette giorni per calcolare il numero di episodi di tachicardia per densità di eventi, per paziente per settimana (PPPW) . Il PPPW sarà confrontato tra Riluzolo e Placebo utilizzando un modello lineare generalizzato (GLM) con una distribuzione di Poisson e una funzione log-link.

Esito secondario - Tempo al primo evento di tachicardia L'esito secondario di questo studio sarà il tempo al primo evento di tachicardia (n-esimo giorno) dopo la somministrazione di Riluzolo o placebo. La percentuale cumulativa di pazienti con tachicardia per periodo di follow-up (# giorni) sarà calcolata utilizzando la stima del limite del prodotto Kaplan-Meier in cui i pazienti saranno censurati alla data dell'esito, alla fine del periodo di follow-up di 30 giorni, all'interruzione del trattamento assegnato trattamento o perdita del follow-up per qualsiasi motivo, inclusa la morte del paziente. Utilizzando un modello di regressione del rischio proporzionale di Cox, il rapporto di rischio per il riluzolo rispetto al placebo sarà calcolato come misura dell'effetto del trattamento

Eventi avversi. La proporzione di pazienti che riportano qualsiasi esperienza avversa sarà confrontata tra i gruppi di trattamento utilizzando il test del Chi-quadrato per le due probabilità binomiali. Questa analisi includerà tutti i pazienti, non solo quelli utilizzati nell'analisi di efficacia primaria. Verranno esaminate le esperienze avverse per ciascun paziente. Verranno registrati i pazienti che hanno interrotto a causa di un'esperienza avversa non cardiaca. I pazienti che hanno interrotto a causa di una risposta inadeguata o continuato saranno registrati separatamente.

Potenza statistica e dimensione del campione. Lo studio ha lo scopo di determinare la superiorità del Riluzolo rispetto al Placebo con il rapporto di densità di incidenza target (esito primario) e rapporto di rischio (esito secondario) di 0,5. (Edward et al.) con α = 0,05 e β=0,8.

La dimensione minima del campione per rilevare il rapporto di densità di incidenza di 0,5 da un modello lineare generalizzato con distribuzione di Poisson e log-link, questo studio avrà bisogno di un totale di 78 soggetti. Per determinare l'hazard ratio di 0,5 con il tasso di eventi complessivo del 50%, assumendo che un terzo del gruppo riluzolo e due terzi del gruppo placebo abbiano almeno una tachicardia durante il follow-up, la dimensione totale del campione deve essere maggiore di o pari a 104. Pertanto, 55 pazienti assegnati in modo casuale a ciascun gruppo saranno sufficientemente alimentati e consentiranno un attrito nominale (<> 5%). La stima della dimensione del campione è stata eseguita utilizzando STATA 13.0 (College Station, TX: StataCorp LP).