RiLuzole сокращает количество исследований предсердной фибрилляции с использованием холтеровского мониторирования (SOLUTION)

ГИПОТЕЗА. Рилузол статистически снижает количество эпизодов ФП по сравнению с плацебо в течение месячного периода наблюдения у пациентов с постоянной ФП (ПАФ).

Проспективное двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с двумя группами у пациентов с ЗПА будет проводиться для определения эффективности путем:

1. Количество эпизодов тахикардии за 1 месяц при приеме рилузола 50 мг два раза в сутки по сравнению с соответствующим плацебо;
2. Время до первого эпизода тахикардии между рилузолом 50 мг два раза в день и плацебо; и
3. Безопасность (проаритмия, нейтропения по результатам общего анализа крови [исходный уровень и через 1 месяц] и признаки и симптомы пациента [еженедельный телефонный звонок Н/Н]).

КОНКРЕТНЫЕ ЦЕЛИ:

ЦЕЛЬ 1: Определить влияние рилузола по сравнению с плацебо на основе количественного определения количества эпизодов тахикардии между рилузолом и плацебо в течение 1 месяца наблюдения. Второй анализ времени до первого эпизода тахикардии между рилузолом и плацебо.

ЦЕЛЬ 2: Определить безопасность рилузола по сравнению с плацебо в течение 1-месячного периода приема. Безопасность будет определяться появлением проаритмии, нейтропении по результатам общего анализа крови [исходный уровень и конец 1 месяца] и признаками и симптомами пациента [еженедельный телефонный звонок Н/Н]) по сравнению с плацебо.

Дозировка рилузола и плацебо: Рилузол 50 мг два раза в день (при пробуждении и ранним вечером) с соответствующими таблетками плацебо.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ:

Протокол двойного слепого исследования

Исследование будет проводиться в соответствии с Хельсинкской декларацией и получило одобрение Институционального наблюдательного совета Университета штата Юта.

Исследуемая популяция Семьдесят восемь взрослых пациентов с симптомами ФП в анамнезе, подтвержденными электрокардиографически в пределах от > 48 часов до 12 месяцев, будут набраны для участия в этом испытании. При необходимости будут набраны еще 12 пациентов (всего 90) для пациентов, которые не смогут завершить 30-дневный период наблюдения. Пациенты будут исключены, если их систолическое АД > 180 мм рт. ст. или диастолическое АД > 100 мм рт. ст.; Мерцательная аритмия из-за электролитного дисбаланса, гипертиреоза, перикардита или другого обратимого заболевания; NYHA FC IV Сердечная недостаточность (без декомпенсации ОДСН через 1 месяц); нестабильная стенокардия, ОИМ, коронарная хирургия в течение 3 или коронарная ангиопластика в течение 1 месяца скрининга; Синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта, если не проведена успешная аблация; инфильтративный порок сердца; тяжелые клапанные пороки сердца; обмороки или стенокардия в анамнезе, вызванные желудочковой аритмией, torsades de pointes, полиморфной желудочковой тахикардией или стойкой мономорфной желудочковой тахикардией или остановкой сердца; назначают антиаритмические средства VW класса I или III, мощные ингибиторы CYP1A2; находящиеся в детородном возрасте, не соблюдающие установленные исследованием меры защиты; или являются активными курильщиками.

Во время скрининга каждому пациенту будет разъяснен протокол в рамках процесса информированного согласия, он сможет задавать вопросы, его лечащий врач / электрофизиолог просматривает форму согласия, а затем принимает обоснованное решение об их участии.

У каждого пациента, согласившегося участвовать, возьмут кровь для комплексного биохимического анализа крови-30 и полного анализа крови. Если женщина либо не имеет детородного потенциала (определяется как постменопауза в течение как минимум 1 года или хирургически стерильная [двусторонняя перевязка маточных труб, двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия]), либо практикует один из следующих приемлемых с медицинской точки зрения методов контроля над рождаемостью в течение как минимум за один полный менструальный цикл до скрининга (перечислены в критериях исключения № 13) и соглашаются продолжать режим с момента скрининга, на протяжении всего исследования они будут проходить тест на беременность до начала тестирования на наркотики.

Исследователи исследования определят пригодность каждого участника до рандомизации. Если пациент имеет право на участие, в таблице сгенерированных случайных чисел будет выбрано исследуемое лечение: рилузол или плацебо.

После того, как каждый пациент начнет прием исследуемого препарата, ему будет назначена кардиоверсия с клинической точки зрения для лечения мерцательной аритмии. Кардиоверсию можно назначить в любое время после того, как пациент принимал лекарства в течение 3 дней. Во время кардиоверсии ЭКГ подтвердит переход к нормальному синусовому ритму, прежде чем пациент начнет принимать исследуемое лекарство.

В течение 30-дневного периода наблюдения сердечный ритм будет контролироваться с помощью непрерывного мониторинга сердечного ритма для оценки бремени ФП. Регистратор событий (мониторинг сердечной телеметрии, монитор событий или холтеровское мониторирование) автоматически регистрировал мерцательную аритмию на основе нерегулярности интервала R-R, установленного метода обнаружения мерцательной аритмии 6 в течение 30 ударов при любой частоте. Регистраторы будут прикреплены к поясу с сухими электродами (неадгезивному), который носится вокруг грудной клетки (Cardiac Bio-Systems), чтобы пациенты лучше соблюдали режим длительного наблюдения, чем это обычно наблюдается с обычными электродами, контактирующими с кожей. Пациентам будет рекомендовано носить монитор как можно дольше в течение 30 дней. Записанные данные ЭКГ будут передаваться по телефону для центральной интерпретации. Все эпизоды мерцательной аритмии будут рассматриваться кардиологом, который не знает демографических и клинических характеристик пациента.

В течение 30-дневного периода исследования пациент будет иметь доступ к исследователям по круглосуточному номеру телефона, чтобы связаться с исследовательским центром по любой причине. На седьмой день каждому пациенту позвонят по телефону из исследовательского центра, чтобы определить возвращение симптомов фибрилляции предсердий и любые побочные эффекты исследуемого препарата.

В конце 30-периодного периода лечения каждый участник вернется в клинику, чтобы сдать кровь для комплексного биохимического анализа крови-30 и полного анализа крови.

Протокол расширения Open-Label

По окончании исследования все пациенты перестанут быть ослепленными для изучения лечения. Если у пациента не будет рецидива мерцательной аритмии в течение 30-дневного периода исследования и он будет хорошо переносить рилузол, ему будет предложено продолжить лечение в течение дополнительных 90 дней без взимания платы за рилузол. Во время этой открытой расширенной фазы каждый пациент будет находиться под непрерывным 14-дневным наблюдением исследователей по телефону, чтобы определить любые симптомы фибрилляции предсердий и постоянную переносимость препарата рилузол. В конце 90-дневного открытого продленного периода участник будет направлен к своему лечащему врачу для продолжения лечения мерцательной аритмии.

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ:

Во всех анализах исходных характеристик, результатов эффективности и безопасности значение p менее 0,05 из статистического теста будет считаться значимым.

Исходные характеристики Будут собраны исходные характеристики всех пациентов, включенных в исследование. (Пол, возраст, первичные показания к имплантации, анамнез сердечно-сосудистых заболеваний/ТИА, сопутствующие заболевания/расстройства, прием лекарственных препаратов). Характеристики пациентов будут сравниваться в группах рилузола и плацебо с использованием критерия хи-квадрат и t-критерия Стьюдента для категориальных и непрерывных переменных соответственно.

Анализ результатов:

Первичный результат эффективности — количество эпизодов тахикардии за неделю наблюдения. Первичным исходом является количество эпизодов тахикардии за периоды лечения с учетом измененного намерения лечить (не менее 14 дней с полученными данными о тахикардии). Чтобы скорректировать потенциальную разницу в периоде наблюдения, связанную с любым неполным последующим наблюдением, количество тахикардий будет разделено на семидневный интервал для расчета плотности событий, числа эпизодов тахикардии на пациента в неделю (PPPW). . PPPW будет сравниваться между рилузолом и плацебо с использованием обобщенной линейной модели (GLM) с распределением Пуассона и функцией логарифмической связи.

Вторичный результат — время до первого события тахикардии Вторичным результатом этого исследования будет время до первого события тахикардии (n-й день) после введения либо рилузола, либо плацебо. Кумулятивная доля пациентов с тахикардией по периоду наблюдения (количество дней) будет рассчитываться с использованием оценки предела продукта Каплана-Мейера, где пациенты будут подвергаться цензуре на дату исхода, конец 30-дневного периода наблюдения, прекращение назначенного лечение или потеря наблюдения по любой причине, включая смерть пациента. Используя регрессионную модель пропорционального риска Кокса, отношение рисков для рилузола по сравнению с плацебо будет рассчитываться как мера эффекта лечения.

Неблагоприятные события. Долю пациентов, сообщивших о каком-либо неблагоприятном опыте, будут сравнивать между группами лечения с использованием критерия хи-квадрат для двух биномиальных вероятностей. Этот анализ будет включать всех пациентов, а не только тех, которые использовались в первичном анализе эффективности. Неблагоприятный опыт для каждого пациента будет рассмотрен. Будут зарегистрированы пациенты, прекратившие лечение из-за несердечных нежелательных явлений. Пациенты, которые прекратили лечение из-за неадекватного ответа или продолжили лечение, будут зарегистрированы отдельно.

Статистическая мощность и размер выборки. Исследование направлено на определение превосходства рилузола по сравнению с плацебо при целевом коэффициенте плотности заболеваемости (первичный исход) и коэффициенте опасности (вторичный исход) 0,5. (Эдвард и др.) с α = 0,05 и β = 0,8.

Минимальный размер выборки для определения коэффициента плотности заболеваемости 0,5 из обобщенной линейной модели с распределением Пуассона и логарифмической связью, для этого исследования потребуется в общей сложности 78 субъектов. Чтобы определить отношение рисков 0,5 при общей частоте событий 50%, предполагая, что у трети группы рилузола и двух третей группы плацебо развилась хотя бы одна тахикардия во время последующего наблюдения, общий размер выборки должен быть больше или равно 104. Таким образом, 55 пациентов, случайно распределенных в каждую группу, будут иметь достаточную мощность и допускают номинальный отсев (<> 5%). Оценку размера выборки проводили с использованием STATA 13.0 (College Station, TX: StataCorp LP).